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几乎所有已发现的致病性真菌均可在艾滋病患者中引起IFD。
艾滋病患者中的IFD多由条件致病性真菌引起,最多见的病原菌为念珠菌、肺孢子菌、隐球菌、马尔尼菲篮状菌和曲菌。
艾滋病患者IFD的疾病谱在气候与地理环境不同的省市间存在差异。
近年来,一些地方性真菌病在非流行区也有报道,一些相对少见的IFD有增多趋势[13,14,15]。
随着抗真菌药物在农业、医疗和其他环境中的广泛使用,真菌面临的环境选择压力不断增大,促使其发生耐药突变等适应性进化。
同时,对真菌易感的免疫缺陷人群的增加、全球变暖、经济全球化等因素也促使新发和耐药致病真菌不断涌现[16]。
耳念珠菌(Candidaauris)因其较高的医院内传播能力、对主要抗真菌药物的耐药潜质、较高的误检率和高致死性,被认为是"
全球新发威胁"
之一。
截至2019年5月,已有包括中国在内的分布于六大洲的34个国家报道了耳念珠菌感染病例[17],大多为免疫功能低下的患者,其中不乏HIV感染者。
对于HIV感染者,浅部真菌如念珠菌、皮肤癣菌和马拉色菌,也可能会引起系统性或深部组织感染,但多见于合并有中性粒细胞缺乏、糖尿病等存在其他免疫抑制因素的HIV感染者[18,19,20,21]。
二、艾滋病合并IFD的诊断
欧洲癌症/侵袭性真菌感染研究治疗协作组和美国国立过敏和传染病研究所真菌学组(EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroup/NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseasesMycosesStudyGroup,EORTC/MSG)共同制定的IFD诊断标准[22]已广泛用于IFD相关药物临床试验和流行病学研究。
虽然该诊断标准用于临床尚存在诸多问题,但是用于诊断包括艾滋病患者在内的高危患者时仍不失为重要的参考。
该体系将IFD的诊断分为3个级别:
①确诊(proven),需在无菌组织或血液中检出真菌成分;
②拟诊(probable),即在患者有易感因素、存在临床表现的基础上,找到可直接或间接证明侵袭性真菌存在的证据;
③疑诊(possible),仅有患者的易感因素和临床表现,而无微生物学证据。
IFD非侵入性诊断方法大致包括影像学检查,抗原、抗体检测,以及分子诊断技术。
艾滋病患者的特异性免疫应答受损,抗体效价低,抗体检测假阴性率高。
1,3-β-D-葡聚糖检测(G试验)、半乳糖甘露聚糖检测(GM试验)等抗原检测是较为常用的血清学检测方法,但是有诸多导致假阳性的因素需注意排除,如不同真菌间的交叉反应、药物和合并疾病的影响[23,24,25]。
随着分子诊断技术的发展和实验室操作流程的规范,PCR、基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(matrix-assistedlaserdesorption/ionization-timeofflightmassspectrometry,MALDI-TOF-MS)、T2Candida真菌检测平台等病原学检测方法将被纳入IFD诊断体系[26,27,28,29]。
联合多种病原检测方法,如G试验联合GM试验、抗原检测联合抗体检测、抗原检测联合PCR,可显著提升诊断的灵敏性和特异性[30,31]。
影像学检查也是诊断IFD的常用方法,但是艾滋病患者真菌感染灶的影像学表现常不典型,临床上应注意鉴别。
需要注意的是,用于普通人群真菌诊断技术的灵敏性和特异性尚未在HIV人群中进行广泛深入的研究,故临床上对检验结果解读时应考虑到这一因素。
对于艾滋病患者IFD的诊断,检测技术的可靠性仅是一方面,更大的挑战在于临床医师对IFD认识和警惕性有限:
艾滋病患者免疫功能低下,IFD临床表现不典型,免疫反应导致的临床表现常在艾滋病患者中缺如,局限于单个病灶的真菌感染在艾滋病患者中常发展为播散性感染;
艾滋病患者常合并多种机会性感染,掩盖了真菌感染的症状和体征,从而造成漏诊;
真菌感染的表现和其他机会性感染类似,造成误诊。
播散性感染常表现为血常规改变、肝脾和淋巴结肿大、发热、皮疹等。
IFD常发生于免疫高度抑制的患者,CD4+T淋巴细胞计数常<
100/μL[7]。
对于CD4+T淋巴细胞计数极低(<
50/μL)的患者,应警惕发生IFD的可能。
还应注意患者有无其他真菌的易感因素,如使用免疫抑制剂、粒细胞缺乏和糖尿病等。
患者的职业、居住地等对诊断也有一定的参考价值,临床上应注意询问相关情况。
艾滋病患者IFD的疾病谱有其特点,特别是在首次确诊时最常见的真菌感染是口咽和食管念珠菌感染、肺孢子菌肺炎(pneumocystis
pneumonia,PCP)、隐球菌性脑膜炎(cryptococcalmeningitis,CM)、马尔尼菲篮状菌病等[32]。
在某些地区,需关注一些地方性真菌病如球孢子菌病和副球孢子菌病的流行;
此外也应注意IFD的流行病学的变化趋势,以及医院内感染的情况。
推荐意见:
1.艾滋病患者IFD的疾病谱和临床表现具有自身特点,不能将普通人群IFD的诊断方法和思维简单地套用于艾滋病患者,诊断技术的灵敏性和特异性需在HIV人群中进行进一步的研究和评价。
2.应结合患者的免疫状态、易感因素、微生物因素和临床表现对IFD进行分层诊断。
3.在无法获取组织病理学检查结果时,应联合使用多种非侵入性诊断方法。
4.对于免疫高度抑制的艾滋病患者,应警惕IFD的可能性,艾滋病患者IFD常表现为播散性感染,病原体更具多样性,注意排除同时合并其他机会性感染的可能。
三、艾滋病合并IFD的治疗
ART是艾滋病最重要的治疗措施,不论患者是否合并机会性感染或肿瘤,均应尽早给予ART(结核性脑膜炎和CM除外)[5]。
尽早给予ART有助于提高抗真菌疗效并减少IFD复发,但由于抗真菌药物与ART药物间相互作用复杂,应根据各药物药代动力学/药效动力学(pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD)的特点和真菌的特性,选择毒性小、效果好的组合。
治疗时需监测用药效果、药物不良反应,有时需监测相关药物的血药浓度和病灶分离真菌的耐药情况,必要时调整ART方案和抗真菌药物[32]。
初治患者的ART方案应包含2种核苷类反转录酶抑制剂(nucleosidereversetranscriptaseinhibitors,NRTI)作为骨干药物,并联合第3类药物治疗。
《中国艾滋病诊疗指南(2018版)》推荐的骨干药物组合有替诺福韦(或丙酚替诺福韦或阿巴卡韦)+拉米夫定(或恩曲他滨)[5]。
第3类药物可以为非核苷类反转录酶抑制剂(nonnucleosidereversetranscriptaseinhibitor,NNRTI)或整合酶抑制剂(integraseinhibitor,INSTI)或含增强剂(利托那韦或考比司他)的蛋白酶抑制剂(proteaseinhibitor,PI)。
我国指南推荐的第3类药物有依非韦伦、利匹韦林、洛匹那韦/利托那韦、多替拉韦和拉替拉韦,此外也可使用达芦那韦/考比司他[5,33]。
临床常用的系统性抗真菌药物主要有两性霉素B、三唑类、棘白菌素类和5-氟胞嘧啶。
两性霉素B抗菌谱广,但有肾毒性,低钾、低镁血症,以及骨髓抑制等较为严重的不良反应。
其注射剂型包括脱胆酸盐普通制剂和含脂制剂,后者的肾毒性和药物输注相关反应较前者少。
三唑类药物抑制真菌细胞膜重要成分麦角甾醇的合成,由于其安全、高效、广谱的特性,被广泛应用于真菌感染的治疗和预防。
氟康唑主要对包括白念珠菌、隐球菌在内的酵母菌有效,对丝状真菌及光滑念珠菌、克柔念珠菌等非白念珠菌作用有限。
此外临床上不断出现的氟康唑耐药菌株也限制了其应用。
新一代三唑类抗真菌药物主要包括伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑,其抗菌活性和抗菌谱均有所增强和扩展。
伏立康唑为治疗曲霉病的一线药物,对光滑念珠菌、克柔念珠菌等非白念珠菌也有效;
伊曲康唑可作用于酵母菌和丝状真菌;
泊沙康唑和艾沙康唑对毛霉目真菌有效,是三唑类药物中抗菌谱最广的品种。
伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑在使用时应监测血药浓度。
棘白菌素类药物抑制真菌细胞壁的合成,尤其适用于中性粒细胞减少的患者。
目前,棘白菌素类药物包括卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净,其抗菌谱类似,对念珠菌和曲菌有强大的杀菌作用。
较低的肝、肾毒性和较少的药物间相互作用是该类药物的主要优势。
选择和调整治疗IFD的药物常需参考体外药物敏感性试验。
见表1。
临床实验室对药物敏感试验结果的判定可参考美国临床实验室标准化研究所(Clinical&
LaboratoryStandardsInstitute,CLSI)和欧洲药物敏感性试验委员会(EuropeanCommitteeonAntimicrobialSusceptibilityTesting,EUCAST)制定的敏感性折点。
对于深部无菌组织中分离出的酵母菌,除光滑念珠菌等少数真菌需要常规检测耐药性外,多数情况下依据初始治疗的效果决定是否行药物敏感性试验。
对于丝状真菌,虽然不推荐常规检测其耐药情况,但由于其对三唑类和棘白菌素类药物的敏感性有所差异,所以药物敏感性试验可优化药物的选择。
需要注意的是,因为存在宿主免疫力、PK、PD和药物间相互作用等因素的干扰,所以体外药物敏感性试验结果并不能完全代表其在人体内的效果,临床上还需密切观察病情来综合判断疗效。
表1
侵袭性真菌感染的药物敏感性试验条件及测试药物
抗真菌药物中除氟康唑以外的三唑类药物均易与ART药物发生相互作用(表2),主要与依非韦伦、PI相互作用明显,若患者原ART方案中包含这些药物,可选择INSTI中的拉替拉韦、多替拉韦作为替代。
氟康唑与奈韦拉平合用时肝毒性增加,建议将奈韦拉平更换为依非韦伦、利匹韦林、拉替拉韦或多替拉韦等。
依非韦伦、增效剂(利托那韦、考比司他)与抗真菌药物间相互作用多见。
INSTI中拉替拉韦、多替拉韦较少与抗真菌药物发生药物间相互作用。
在抗真菌治疗方案调整或疗程结束后,尽量继续使用原ART方案,避免频繁更换ART药物。
更多的药物间相互作用可参考美国卫生与公众服务部(DepartmentofHealthandHumanServices,DHHS)的《成人及青少年HIV感染者抗反转录病毒药物使用指南》[33]。
表2
抗病毒药物与三唑类抗真菌药物之间的相互作用[33,34]
IFD患者治愈或疗程结束后,临床上应根据艾滋病患者的免疫状况、药物间相互作用和药物不良反应等情况决定患者是否需接受维持抗真菌治疗(二级预防用药)。
在抗HIV治疗机体免疫功能获得重建后,可考虑终止维持治疗[32,34]。
为预防某些IFD,对于免疫功能极低的患者,可考虑给予预防性抗真菌治疗(一级预防),但有增加真菌耐药性产生的风险,临床上应根据患者免疫状态、药物间相互作用和真菌耐药性等来决定是否给予预防性用药[32,34]。
5.除CM以外,艾滋病合并IFD的患者应在初步控制真菌感染后尽早开始ART,建议抗真菌治疗后2周内启动ART。
6.选择和调整抗IFD药物需参考体外药物敏感试验结果。
7.制定抗真菌方案和启动ART时,应特别注意药物之间相互作用的问题,必要时应密切监测抗真菌药物和(或)抗病毒药物的血药浓度。
8.IFD患者治愈或完成治疗疗程后,应根据患者免疫状态、药物间相互作用和药物不良反应等情况决定患者是否需接受维持抗真菌治疗(二级预防用药)。
9.为预防某些IFD,应根据患者免疫状态、药物间相互作用和真菌耐药性等,决定是否对免疫功能极低的患者给予预防性抗真菌治疗(一级预防)。
四、艾滋病患者常见IFD的诊治
1.PCP的诊治:
PCP是由耶氏肺孢子菌(Pneumocystisjiroveci)引起的肺部感染性疾病。
肺孢子菌不能在传统真菌培养基上生长,细胞壁不含有真菌常有的麦角固醇而含有胆固醇,而且如复方磺胺甲
唑(trimethoprim/sulfamethoxazole,TMP-SMZ)等药物对其有抑制和杀灭作用,故以往被归属于原虫。
基于其核糖体RNA及其他基因序列、细胞壁的组成和关键酶的结构,目前认为肺孢子菌属于真菌门[35]。
因此,PCP现在被认为是一种IFD。
肺孢子菌也可引起肺外感染,但极少见。
PCP在艾滋病患者中极为常见,也是导致患者死亡的重要原因。
ART的应用和对PCP的预防用药使PCP发生率明显下降。
在ART普遍使用之前,美国HIV感染者中PCP发病率为29.9%;
而在ART普遍使用的2003年至2007年,PCP发病率仅为3.9%[36]。
90%的PCP发生于CD4+T淋巴细胞计数<
200/μL的患者中。
但是欧洲一项HIV感染者队列研究表明,CD4+T淋巴细胞计数为100~200/μL的患者不使用预防性抗肺孢子菌药物时,其出现PCP的风险也极低[37]。
PCP患者主要表现为发热、干咳、进行性呼吸困难和低氧血症,其他表现有寒颤、胸痛、体质量下降等,常合并口腔念珠菌感染。
患者自觉症状较重而肺部体征少。
疾病初期胸部X线片可完全正常,而后逐渐出现双侧弥漫性间质性病变或肺泡浸润。
高分辨率CT检查可表现为斑片状或结节状磨玻璃影,其阴性结果可基本排除PCP。
在诱导痰、胸腔积液、支气管肺泡灌洗液或肺活组织检查中发现肺孢子菌的包囊或滋养体即可确诊,但临床上病原检出率极低,可能与标本的采集、染色方法的选用有关。
患者自主产生的痰液,其镜检的灵敏性较低,应避免使用,而应使用高渗氯化钠溶液诱导痰。
肺泡灌洗液镜检的灵敏性较高,根据影像学检查的异常部位定位相应肺叶进行灌洗可进一步提高检出率[38],在患者耐受支气管镜检查时可选择。
对于机械通气的患者,也可送检吸出物。
常用的传统染色方法有吉姆萨染色、甲苯胺蓝染色和六胺银染色。
六胺银染色可见包囊特征性的弧括号结构。
但是传统方法基于形态学,易与其他真菌和细胞碎片相混淆,而且其检出率依赖于操作人员的技术、真菌量和标本质量。
免疫荧光技术和核酸检测技术已应用于PCP诊断中。
免疫荧光染色可提高检出率,有条件的单位可选择使用。
PCR灵敏性高,但有一定假阳性率,而且不能正确区分定植和感染。
虽然肺孢子菌定植者有较高发生PCP的风险,但是目前尚无充分证据支持此类人群接受预防性抗PCP治疗。
定量PCR可用于估测真菌负荷及预后。
血清1-3-β-D-葡聚糖>
80ng/L可用于支持PCP诊断,但除隐球菌、接合菌外的其他真菌,如念珠菌、组织胞浆菌、曲菌等感染时也可升高,应注意鉴别诊断和判断有无合并感染。
PCR和G试验同时阳性有较高的参考价值。
PCP患者血乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase,LDH)常>
5000mg/L。
治疗PCP首选口服TMP-SMZ(每片含SMZ400mg和TMP80mg),TMP每日15mg/kg,SMZ每日100mg/kg,通常9~12片/d,疗程为3周。
病情严重时,可考虑静脉使用相应剂量的药物。
PCP常会进行性加重而出现呼吸衰竭,对于临床表现和影像学检查符合PCP表现的患者,需尽早经验性给予TMP-SMZ治疗,而不应等待病原检测结果,同时应密切监测病情并积极寻求确诊。
包囊可在药物使用后数天至数周内持续存在,故经验性治疗并不影响病原体的检出。
对于治疗效果不佳的患者,需注意诊断是否正确。
此外,肺孢子菌对TMP-SMZ耐药也是治疗效果不佳的原因之一(尽管耐药率极低)。
对于不能耐受TMP-SMZ的患者,可考虑用喷他脒、伯氨喹、克林霉素等替代,但后者抗PCP疗效不如前者,通常情况下不应随意替换。
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphatedehydrogenase,G6PD)缺乏的患者应避免使用磺胺类药物和伯氨喹。
近年来有使用卡泊芬净治疗PCP的报道[39,40,41,42],目前认为不应单独使用卡泊芬净来治疗PCP(尤其是重症患者),其难以完全清除肺孢子菌,且停药后易导致PCP复发,临床上常用于PCP的辅助治疗,其治疗价值尚待进一步研究。
尽早进行ART有利于疾病恢复,应在抗PCP治疗2周内启动ART。
对于吸入空气时血氧分压<
70mmHg(1mmHg=0.133kPa)或肺泡-动脉氧分压差>
35mmHg者,应尽早(通常是72h内)开始口服糖皮质激素[42]:
第1天至第5天,泼尼松40mg/次(2次/d);
第6天至第10天,泼尼松40mg/次(1次/d);
第11天至第21天,泼尼松20mg/次(1次/d)。
PCP的预防[6]:
HIV感染者不论是否既往有PCP病史,当CD4+T淋巴细胞计数<
100/μL时,或CD4+T淋巴细胞计数为100~200/μL但HIVRNA高于检测下限时,均应使用一级预防药物(TMP-SMZ,1片/d)。
对于PCP发生时CD4+T淋巴细胞计数<
200/μL者,须维持二级预防性治疗(TMP-SMZ,1片/d)至CD4+T淋巴细胞计数>
200/μL并持续超过3个月,或CD4+T淋巴细胞计数保持在100~200/μL且HIVRNA持续低于检测下限超过3个月;
对于PCP发生时CD4+T淋巴细胞计数>
200/μL者,若PCP发生时未接受ART,则应维持二级预防治疗至HIVRNA持续低于检测下限超过3个月;
若PCP发生时已接受ART,则建议终身进行预防。
10.推荐选择合适的标本及合适的染色方法尽早进行肺孢子菌病原学检测,在诱导痰、胸腔积液、支气管肺泡灌洗液或肺活组织检查中发现肺孢子菌的包囊或滋养体即可确诊。
11.根据临床表现、影像学表现、升高的血清1-3-β-D葡聚糖和LDH,可对艾滋病患者PCP做出临床诊断。
12.对于临床表现和影像学检查符合PCP表现的患者,推荐尽早给予经验性TMP-SMZ治疗,而不应等待病原检测结果,同时应密切监测病情并积极寻求确诊。
13.治疗PCP首选TMP-SMZ,疗程为21d,并在抗PCP治疗2周内尽早启动ART;
70mmHg或肺泡-动脉氧分压差>
35mmHg者,应尽早(通常是72h内)开始使用糖皮质激素。
14.推荐根据患者免疫功能和ART后HIV的抑制状况来对PCP进行一级或二级预防。
2.CM的诊治:
隐球菌是包含30多个种的真菌,其中新生隐球菌(Cryptococcusneoformans)和格特隐球菌(Cryptococcusgattii)具有致病性。
被感染者多为CD4+T淋巴细胞计数<
100/μL的患者。
因为隐球菌对中枢神经系统的亲嗜性,所以CM是艾滋病患者最常见的隐球菌病。
相比非HIV感染者,艾滋病患者出现中枢神经系统症状时真菌负荷更高,更多出现脑实质损伤,预后也更差。
据WHO估计,CM占所有HIV相关性死亡数的15%;
即使在发达国家,目前其病死率仍高达20%~30%[43]。
CM的确诊主要依靠脑脊液隐球菌涂片和培养,临床上诊断多无困难,关键是要注意提高对此病的认识,对疑似病例尽早进行脑脊液隐球菌相关检查。
但因为传统印度墨汁染色镜检的检出率不高,培养又需要一定时间,所以临床诊断常需要参考隐球菌抗原(cryptococcalantigen,CrAg)的检测结果。
已有的抗原检测方法主要有乳胶凝集试验、酶联免疫分析法和侧向免疫层析法。
侧向免疫层析法的试剂条可在室温下保存,检测时间仅需10min左右,且灵敏性、特异性均较乳胶凝集试验高,是目前WHO推荐的筛查方法[43]。
血清CrAg不仅有助于CM的诊断,其效价的高低也是判断疗效和预后的指标之一[44]。
艾滋病患者免疫功能低下,感染灶炎症反应较弱,脑脊液改变常不明显,表现为脑脊液中细胞数和蛋白质水平多正常或轻度升高,糖和氯化物水平正常或轻度降低。
部分患者脑脊液中白细胞、葡萄糖、蛋白质水平均可正常[45]。
CM的治疗主要分为诱导、巩固和维持3个阶段。
虽然国内外相关指南[6,43,46,47]为各期限定了时间(表3),但在实际临床中患者和菌株对药物的反应不一,药物剂量和用药时长并不能一概而论。
总体上,各指南将两性霉素B与5-氟胞嘧啶联合用药作为初始治疗的方案,该方案应至少用至脑脊液隐球菌培养阴性[48]。
我国指南推荐的剂量:
两性霉素B为0.5~0.7mg/(kg·
d),5-氟胞嘧啶为100mg/(kg·
d)[47]。
考虑到部分患者不能耐受两性霉素B,可在联用两性霉素B和5-氟胞嘧啶4周后将两性霉素B替换为氟康唑,也可使用两性霉素B脂质制剂。
此后进入维持期即二级预防,至少使用氟康唑1年(200mg/d),直至症状消失、CD4+T淋巴细胞计数>
200/μL持续超过3个月且HIV被ART良好抑制。
既往有CM病史的艾滋病患者,当其CD4+T淋巴细胞计数<
100/μL时,需恢复预防性的氟康唑治疗。
对于合并CM的艾滋病患者,若先前未接受过ART,考虑到免疫重建炎症综合征(immunereconstitutioninflammatorysyndrome,IRIS)发生率高,建议待基本控制隐球菌感染后再开始ART,一般抗真菌治疗后4~6周启动ART。
此外,治疗过程中应积极监测,防治药物不良反应,并及时处理颅内高压[48]。
格特隐球菌的治疗与新生隐球菌相同。
表3
国内外指南主要推荐的人类免疫缺陷病毒感染合并隐球菌
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