儿童多系统受累朗格罕细胞组织细胞增生症53例临床分析全文Word文档下载推荐.docx
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2011年1月至2019年5月郑州大学第一附属医院儿童医院血液肿瘤科收治55例初诊MS-LCH患儿,剔除诊断后治疗不足6周放弃者2例,选择余53例作为研究对象。
本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准,并豁免患者知情同意(批准文号:
2020-KY-267)。
(二)方法
1.诊断标准:
按照2009年国际组织细胞协会诊断标准,经病理形态学找到典型的朗格罕细胞、免疫组织化学染色(S100和CD1a或CD207阳性)或电镜找到具有Birbeck颗粒的组织细胞明确诊断。
2.临床分组:
按照2009年国际组织细胞协会临床分级标准,MS-LCH定义为≥2个脏器或系统受累,分无危险器官受累(riskorgan-negative,RO-)组和累及危险器官(riskorgan-positive,RO+)组。
RO+组再分为Ⅰ组,即RO+(仅肺受累)组,Ⅱ组,即RO+(肺外,伴或不伴肺受累)组。
危险器官受累的标准如下,
(1)造血系统受累(伴或不伴骨髓侵犯),符合以下≥2项,①贫血,血红蛋白<100g/L,婴儿<90g/L;
②白细胞<4×
109/L;
③血小板<100×
109/L。
骨髓侵犯的定义是在骨髓涂片上证实有CD1a阳性细胞。
(2)脾脏受累,即脾脏在锁骨中线肋缘下>2cm。
(3)肝脏受累,符合以下≥1项,①肝脏在锁骨中线肋缘下>3cm;
②肝功能障碍,血浆蛋白<55g/L,白蛋白<25g/L;
③组织病理学诊断。
(4)肺受累,符合以下≥1项,①肺高分辨率CT的典型表现;
②组织病理学或细胞学诊断。
3.治疗方案:
(1)初始方案:
采用改良DAL-HX83/90方案。
(2)出现中间反应(某些病变好转但出现其他新损伤)、进展复发时选择如下,①原分组升级治疗;
②治疗时间延长至24个月;
③二线方案个体化治疗(包括环磷酰胺、阿糖胞苷);
④若病理组织标本经PCR检测BRAFV600E基因突变阳性,经监护人知情同意后口服达拉非尼[3.0~5.0mg/(kg·
d)]靶向治疗。
4.疗效评定标准:
按照2009年国际组织细胞协会疗效标准,分为完全缓解(无疾病证据,所有症状和体征消失);
好转(症状和体征消退,无新损伤出现);
中间反应(症状和体征持续存在,无新损伤出现或某些病变好转但出现其他新损伤);
疾病进展(症状和体征进展或有新损伤出现)和复发(疾病缓解阶段再活化)。
5.随访:
末次随访截至2020年5月31日。
失访者以末次随访时疾病状态及时间为终点。
无事件生存时间指从确诊之日至评估中间反应(某些病变好转但出现其他新损伤)、疾病进展、复发、死亡或最后随访时间。
总生存时间指从确诊之日至死亡或最后随访时间。
6.数据分析:
通过病历收集临床资料,分析MS-LCH患儿采用改良DAL-HX83/90方案化疗的早期有效率、复发率、生存率及影响预后的因素。
(三)统计学处理
应用SPSS21.0统计学软件进行数据处理,非正态分布计量资料用M(范围)表示。
计数资料用例(%)表示,组间比较采用Pearsonχ2检验、连续校正χ2检验。
Kaplan-Meier生存分析法计算生存率,单因素分析采用Log-Rank检验,多因素分析采用Cox比例风险回归模型。
以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
(一)一般资料
纳入53例患儿,男34例、女19例,发病年龄21月龄(3月龄至13岁),RO-组31例(58%),RO+组22例(42%),其中Ⅰ组12例、Ⅱ组10例。
RO+组男女比例为13∶9,RO-组男女比例为21∶10,组间比较差异无统计学意义(χ2=0.419,P=0.518)。
年龄≤2岁患儿中RO+组占53%(16/30),年龄>2岁患儿RO+组占26%(6/23),组间比较差异有统计学意义(χ2=3.981,P=0.046)。
临床表现为发热者8例(15%),皮疹22例(41%),骨骼受累39例(73%),软组织受累29例(55%,其中颌面部26例),淋巴结受累8例(15%),肺受累17例(32%),肝脏受累10例(19%),脾脏受累5例(9%),造血系统受累3例(6%),垂体柄受累4例(7%),垂体前叶功能减退2例(4%)。
53例患儿中1例在诱导化疗期因骨髓抑制脑出血死亡,10例维持治疗出现疾病进展(RO-组4例、Ⅰ组1例、Ⅱ组5例),4例在维持治疗时复发,2例在治疗结束后复发,疾病进展复发的时间为诊断后的7(2~19)个月。
进展复发后3例通过升级治疗、1例延长治疗时间、3例采用二线化疗、1例口服达拉非尼靶向治疗均达到再次缓解,余进展复发患儿7例死亡,1例失访。
未发现继发二次肿瘤患儿。
(二)生存分析
53例MS-LCH患儿,44例存活,1例失访,8例死亡,随访时间51(12~144)个月,6周诱导化疗有效率(完全缓解+好转)89%(47/53),进展复发率30%(16/53)。
5年无事件生存率(eventfreesurvival,EFS)为(67±
6)%(图1A),5年总生存率(overallsurvival,OS)为(83±
5)%(图1B)。
单因素分析发现6周诱导化疗有效者5年EFS、OS明显高于无效者,差异有统计学意义(χ2=34.743,P<0.01;
χ2=10.608,P=0.001),RO-组5年EFS、OS明显高于RO+组,差异有统计学意义(χ2=6.022、4.793,均P<0.05)。
RO+组中Ⅰ组5年EFS明显高于Ⅱ组,差异有统计学意义(χ2=9.501,P=0.002),年龄、性别与EFS、OS无明显相关性(均P>0.05),见表1。
RO-组与Ⅰ组5年EFS差异无统计学意义(χ2=0.000,P=1.000)(图2)。
Cox比例风险回归模型分析发现6周诱导化疗反应是影响EFS(HR=13.114,95%CI3.759~45.742,P<0.01)、OS(HR=7.748,95%CI1.542~38.920,P=0.013)的独立危险因素。
讨论
LCH是一种以CD1a+CD207+未成熟树突细胞异常增生,导致组织器官浸润和功能障碍为特征的罕见疾病,病理性朗格罕细胞起源于骨髓CD34+c-Kit+Flt3+髓系前体细胞,编码丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)通路成分的体细胞驱动性基因突变导致MAPK信号通路持续活化,细胞不断增殖,病变组织显示髓系细胞为主的激活免疫细胞浸润,因此LCH被定义为炎症性髓系肿瘤。
LCH可发生在任何年龄段,主要见于儿童和青少年,中位发病年龄为3岁,年龄较大者多表现为局灶性病变,年龄较小者呈现多灶性和危险器官受累的侵袭性临床特点。
本组MS-LCH患儿中男女比例约1.7∶1,是否伴有危险器官受累有明显的年龄差异,RO+患儿中2岁以下占多数。
32%的患儿有肺受累,文献报道肺受累的诊断率为15%~40%,本研究结果显示仅有肺受累RO+与RO-对生存率的影响差异并无统计学意义,目前国际组织细胞协会正在进行的LCH-Ⅳ(ClinicalTrials.gov:
NCT02205762)研究中肺部不再作为危险器官分组。
Sedky等的研究表明全血细胞减少、伴有肝功能障碍的肝脏肿大与死亡显著相关。
本研究采用改良DAL-HX83/90方案,6周诱导化疗有效率为89%,达到与国外相近的疗效,但累及肝、脾或造血系统的RO+组5年EFS仅为(10±
9)%,疾病再活化率高,经过挽救治疗后5年OS仅为(53±
17)%。
日本JLSG-96方案报道此组患儿5年EFS为26%,JLSG-02方案5年EFS提高至44%,5年OS为90%,Tuysuz等报道25年来共17例此组患儿,先后经历DAL-HX83、LCH-Ⅰ、LCH-Ⅱ、LCH-Ⅲ4种化疗方案,5年OS为67%,本研究中患儿生存率明显偏低的原因考虑为改良DAL-HX83/90方案中6周诱导化疗后无第2疗程,包括疾病好转但未达完全缓解的患儿均直接进入维持治疗,多数在维持期间出现疾病进展或复发,其次,缺乏有效的挽救性治疗手段。
复发难治MS-LCH仍是研究难点,LCH-Ⅳ研究旨在明确延长化疗至24个月及通过加入阿糖胞苷增强化疗强度能否降低再活化率。
克拉屈滨、氯法拉滨单药化疗均能显著提高RO-MS-LCH生存率,但RO+诱导反应率仅为22%,复发率为100%,生存率并未提高(67%)。
减低剂量的阿糖胞苷[100mg/(m2·
d)×
5d]联合克拉屈滨[5mg/(m2·
d)×
5d]可将难治性RO+患儿5年OS提高至73%,且化疗毒性可控。
有研究显示二线化疗失败的难治性LCH可选择allo-HSCT,3年OS可达70%,但清髓性预处理组移植相关病死率高达55%,而降低预处理强度后复发率升高(28%)。
50%~65%的LCH患儿存在BRAFV600E基因突变,使RAS-RAF-MEK-ERK信号通路异常激活,33%~50%的BRAFV600E突变阴性LCH存在MAP2K1突变,少见的突变还有ARAF、MAP3K1、ERBB3和NRAS。
本组4例进行BRAFV600E基因检测,3例阳性,均在维持治疗出现疾病进展,有1例口服达拉非尼[3.5mg/(kg·
d)]3个月完全缓解开始逐渐减量(目前服用28个月,剂量0.8mg/kg,每周1次),未出现不良反应,持续缓解25个月。
由于本组患儿进行BRAFV600E基因检测的病例数少,未能分析对生存率的影响。
研究发现高危组MS-LCHBRAFV600E基因突变阳性率显著高于多系统低危组和单系统组,对长春花碱、糖皮质激素更易耐药,再活化率更高,也增加尿崩症、神经退行性变、垂体前叶功能障碍等后遗症的风险。
靶向药物维罗非尼、达拉非尼在挽救高危难治MS-LCH患儿均呈现较好的临床反应率及缓解率。
此外,维罗非尼[20mg/(kg·
d)]联合小剂量阿糖胞苷及克拉屈滨控制难治性LCH再活化率的Ⅱ期临床试验(NCT03585686)、达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼治疗难治性儿童LCH的Ⅰ期临床试验(NCT02124772)正在进行。
但有研究报道75%的成人脂质肉芽肿病和LCH在停止使用BRAF抑制剂后复发,治疗时间20(1~31)个月,中位复发时间6个月。
因此儿童使用靶向药物的剂量、疗程、安全性等问题均有待进一步研究。
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