磺胺醋酰钠药物的合成工艺研究.doc
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磺胺醋酰钠药物的合成工艺研究
(一)已有的合成路线或相关合成路线
1.
2.改进后磺胺醋酰钠合成工艺..反应中保持pH12~13,必要时需补加碱液。
滴加醋酐的方法对反应影响较大,慢滴快加搅拌是操作的关键,有两种方法有利于磺胺醋酰的生成,一是将交替滴加醋酐的时间由原来每次5min延长至10min左右(9~13min),或将原来交替滴加醋酐5次(每次2ml)改为交替滴加4次(每次2.5ml),并保持每次滴加醋酐的时间为10min。
将反应温度提高到60~65..,或延长反应时间至40~60min,均可提高磺胺醋酰的产率。
3.将以上所得的磺胺醋酰投入50ml烧杯中,滴加少量水润湿(<0.5ml)(附注1)。
于水浴上加热至90℃,滴加40%氢氧化钠至恰好溶解,溶液pH为7~8,趁热抽滤,滤液转至小烧杯中放冷析出结晶(附注2),抽滤,干燥,得磺胺醋酰钠9g。
(二)确定合成路线及步骤
1、磺胺醋酰的制备
在装有搅拌棒及温度计的100mL三颈瓶中,加入磺胺17.2g,22.5%氢氧化钠22mL,开动搅拌,于水浴上加热至50℃左右。
待磺胺溶解后,滴加醋酐3.6mL,77%氢氧化钠2.5mL(首先,加入醋酐3.6mL,77%氢氧化钠2.5mL;随后,每次间隔5min,将剩余的77%氢氧化钠和醋酐分5次交替加入,每次2ml)。
加料期间反应温度维持在50~55℃及pH12~13;加料完毕继续保持此温度反应30min。
反应完毕,停止搅拌,将反应液倾入100mL烧杯中,加水20mL稀释。
用36%盐酸调至pH7,于冰水浴中放置30min,并不时搅拌析出固体,抽滤固体,用适量冰水洗涤。
洗液与滤液合并后用浓盐酸调至pH4~5,抽滤,得白色粉末。
用3倍量(3mL/g)10%盐酸溶解得到的白色粉末,放置30min,不时搅拌,尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解,抽滤除不溶物。
滤液加少量活性碳室温脱色10min,抽滤。
滤液用40%氢氧化钠调至pH5,析出磺胺醋酰,抽滤,压干。
干燥,测熔点(mp.179~184℃)。
若产品不合格,可用热水(1:
15)精制。
2、磺胺醋酰钠的制备
将磺胺醋酰置于50mL烧杯中,于90℃热水浴上滴加计算量的20%氢氧化钠至固体恰好溶解,溶液pH为7~8,趁热抽滤,滤液转至小烧杯中冷却,析出结晶,抽滤(用丙酮转移),压干,干燥,称重并计算收率。
(三)所用到的原料、试剂等的理化性质和MSDS
药品
分子量
外观与性状
熔点(℃)
沸点(℃)
溶解性
氢氧化钠
40.01
无色至青白色棒状、片状、粒状、固块或液体,易潮解。
318.4
1390
易溶于水、乙醇、甘油,不溶于丙酮。
盐酸
36.45
无色或微黄色易挥发性液体,有刺鼻的气味。
-114.8(纯)
108.6(20%)
与水混溶,溶于碱液。
无水乙醇
46.07
色、味、态:
无色透明,具有特殊香味的液体。
-114.5℃
78.32℃.
能与水以任意比互溶
醋酐
102.09
无色透明的液体、具有刺激辛辣的嗅味
-74.13℃
138.6℃
乙醚中可以任何比例互溶
磺胺醋酰
214.24
182~184℃
微溶于水(150:
1);溶于无水乙醇(15:
1);
磺胺
172.21
溶于氢氧化钠水溶液
(四)上述路线所用到的反应技术及反应原理
1.反应原理
(五)明确各步操作原理
1.为什么会生成双醋酰胺?
答:
因为4-N电子云密度大于1-N电子云密度,1位弱酸性+强碱→盐,使得一位电子云密度增大。
2、磺胺醋酰钠的合成中为什么乙酐和氢氧化钠交替滴加?
答:
磺胺和乙酐反应生成主产物是我们需要的,该反应为放热反应,多次少量加入是为了便于控制温度;加入氢氧化钠是为了保持pH值,因为碱性环镜下副产物少主产物多。
3.酰化液处理的过程中,pH7时析出的固体是什么?
pH5时析出的固体是什么?
10%盐酸中的不溶物是什么?
答:
pH=7时候析出的固体是未反应的磺胺;5的时候析出的是磺胺醋酰。
10%盐酸中不溶物是杂质和未反应的磺胺。
4、为什么在10%盐酸中有不溶物析出?
答:
因为在10%盐酸溶液中磺胺醋酰生成盐酸盐而溶解,而双乙酰磺胺由于结构中无游离的芳伯胺基,不能和盐酸成盐故析出。
5、磺胺醋酰钠的合成为什么调PH7~8?
答:
滴加40%氢氧化钠溶液调pH7~8时可见溶液澄明,显示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰钠,若有微量不溶物,可能是未除尽的副产物。
氢氧化钠溶液切勿过量,因磺胺醋酰钠在强碱性溶液中和受热情况下,易氧化水解而致产量和质量下降。
6、反应碱性过强其结果磺胺较多,磺胺醋酰次之,双乙酰物较少;碱性过弱其结果双乙酰物较多,磺胺醋酰次之,磺胺较少,为什么?
答:
因碱度过大磺胺双醋酰易水解成磺胺,且易引起磺胺醋酰水解成磺胺;而因碱度过小时,反应过程中易生成较多的N-乙酰磺胺,且磺胺双醋酰分子结构中的N-乙酰基不易水解下来,所以该反应必须控制好pH值。
7、将磺胺醋酰制成钠盐时,为什么要严格控制22.5%NaOH溶液的用量?
答:
将磺胺醋酰制成钠盐时,必须要严格控制22.5%NaOH溶液的用量。
因磺胺醋酰钠水溶性大,由磺胺醋酰制备其钠盐时若22.5%NaOH的量多,则损失很大。
必要时可加少量丙酮,使磺胺醋酰钠析出。
9、如何利用磺胺类药物的理化性质进行产品纯化?
答:
利用主产物和副产物的解离常数不同,在不同pH条件下分别令主产物溶于溶剂而副产物不溶,过滤后弃去固体;或者主产物不溶而副产物溶,过滤后弃去溶液。
(六)实验室所需的仪器和药品、装置图
1.仪器
100ml三口烧瓶1个调速搅拌器1个
100℃温度计1个球形冷凝管1个
100ml抽滤瓶1个自动电热套1个
100ml烧杯1个铁架台1个
100ml吸滤瓶1个布氏漏斗1个
表面皿1个b型熔点测定管1个
100ml量筒,5ml量筒,抽滤泵,水浴锅,PH试纸,250ml烧杯,蒸发皿,酒精灯,玻璃棒,小烧杯。
2.药品
磺胺、醋酐、氢氧化钠溶液、浓盐酸、蒸馏水、活性炭,无水乙醇,
(七)工艺流程方框图
(1)、磺胺醋酰的制备
(2)、磺胺醋酰钠的制备
(八)参考文献
[1].尤启冬,王亚楼,李志裕.药物化学实验指导[M].b北京:
中国医药科技出版社,2000:
111-112.
[2].葛淑兰,张玉祥,王玮瑛.药物化学[M].北京:
人民卫生出版社,2009,1:
135.
[3].何黎琴,完茂林.磺胺醋酰钠合成路线改进[J].安徽化工,2003,2:
16-17.
[4].王淑月,张二巧,袁志法.磺胺醋酰合成技术研究[J].河北科技大学学报,2005,26
(2):
124~126.
[5].袁干军,黎岳南,任兆平,焦亮.培养学生科学思维的头脑--浅谈药物化学实验中磺胺醋酰钠的合成[J].中国科教创新导刊,2009:
65.
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- 磺胺 醋酰钠 药物 合成 工艺 研究