塞来昔布说明书Word下载.docx

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（2）对阿司匹林或其他NSAIDs过敏者（可诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应，有严重甚至致死的过敏反应报道）。

（3）对磺胺类药过敏者。

（4）冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛患者。

（5）重度肝功能不全者。

（6）进行性肾脏疾病患者。

2.慎用?

（1）有支气管哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹史者。

（2）肾功能不全者。

（3）高血压或心脏疾病患者（可能因体液潴留或水肿而加重）（国外资料）。

（4）有胃肠道溃疡、出血、穿孔史者（国外资料）。

（5）有肝功能不全史者（国外资料）。

3.药物对儿童的影响?

国内尚无18岁以下患者用药的安全性及有效性资料。

4.药物对老人的影响?

老年患者用药的安全性及有效性与年轻患者相比尚未见明显差异。

但有报道老年患者出现致命的胃肠道不良反应与急性肾衰竭多于年轻患者。

5.药物对妊娠的影响?

尚无孕妇用药的研究。

妊娠早中期用药应权衡利弊。

妊娠晚期用药可致胎儿动脉导管提前闭合，应避免使用。

美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为C级。

6.药物对哺乳的影响?

本药是否分泌入乳汁尚不明确，哺乳妇女用药应权衡利弊。

7.用药前后及用药时应当检查或监测?

（1）长期使用NSAIDs者，应定期进行全血细胞计数及血生化检查。

（2）用药期间应密切监测血压、肝功能。

（3）长期用药者出现贫血或失血的症状及体征应检查血红蛋白、血细胞比容。

【不良反应】

1.心血管系统?

可使严重心血管血栓事件、心肌梗死、脑卒中的发生风险增加，甚至可能致死，此风险可能随用药时间的延长而增加，尤其是心血管疾病或存在心血管疾病危险因素者风险更大。

还可见高血压或加重高血压、体液潴留、水肿、充血性心力衰竭。

2.胃肠道?

NSAIDs可使严重胃肠道不良反应（胃或肠道出血、溃疡、穿孔）发生的风险增加（但本药所致的危险较其他NSAIDs低），且可在用药期间的任何时间内发生，无警示症状，老年患者更易发生，长期用药还可增加以上不良反应的风险。

还可见腹痛、腹泻、消化不良、胃肠胀气、恶心等。

3.中枢神经系统?

可引起头痛、头晕、失眠等。

4.呼吸系统?

可引起上呼吸道感染（8.1%）、咽炎（2.3%）、鼻炎（2.0%）、鼻窦炎（5.0%）等。

支气管炎、支气管痉挛、支气管痉挛恶化、咳嗽等发生率小于2%。

5.泌尿生殖系统?

（1）可出现肾功能不全，见于老年患者、原有心肝肾疾病和同时服用多种药物的患者。

（2）长期使用NSAIDs可致肾乳头坏死，停药后通常可恢复至治疗前水平。

（3）可见血尿素氮（BUN）升高。

6.代谢/内分泌系统?

可见下肢浮肿（2.9%）、低磷血症。

7.肝脏?

有罕见的严重肝脏反应的报道，包括黄疸性及致命性急性重型肝炎、肝坏死、肝功能衰竭。

可见丙氨酸氨基转移酶（ALT）及天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。

8.血液?

可见贫血。

9.过敏反应?

可见磺胺过敏反应，常见皮疹、瘙痒、荨麻疹等。

还可能出现致命的严重不良反应，如剥脱性皮炎、史-约综合征、中毒性表皮坏死溶解，可在没有征兆的情况下和有磺胺过敏史者中出现。

10.眼?

可见视力障碍。

11.其他?

可见背痛、皮疹、流感样症状、尿道感染、牙病等。

本药不抑制血小板聚集也不延长出血时间。

[国外不良反应参考]

1.血液系统?

有研究表明，用药期间严重血栓栓塞性疾病（包括心肌梗死、肺栓塞、深静脉血栓形成、不稳定型心绞痛、短暂性脑缺血发作、缺血性脑血管意外）的发生率为1.2%；

也有导致血栓形成的报道。

在推荐剂量下，本药可能不会影响血小板计数、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间或血小板聚集。

2.心血管系统?

有2.1%的患者可出现体液潴留与外周水肿。

也有心脏异常的患者用药后出现尖端扭转型室性心动过速的个案报道。

可出现头痛、头晕。

有谵妄、精神紊乱、定向力障碍、幻听、幻视的个案报道。

4.泌尿生殖系统?

（1）对依靠肾前列腺素维持肾血流的患者，NSAIDs可能引起急性肾衰竭。

有引起急性肾衰竭或慢性肾衰竭加重的报道。

充血性心力衰竭者、肝肾功能不全者、使用利尿药或其他肾毒性药物者、老年患者是发生肾衰竭的高危人群。

停用NSAIDs后，肾功能通常会恢复到治疗前水平。

肾乳头坏死及其他肾损伤也与NSAIDs有关。

（2）本药导致钠钾潴留与萘普生相似。

首次给药后，本药可一过性降低肾小球滤过率与有效肾血流，萘普生对两者均无影响。

（3）有引起间质性肾炎的个案报道。

5.胃肠道?

（1）可出现消化不良（8.8%）、腹泻（5.6%）、腹痛（4.1%）、胀气（2.2%）。

消化不良与腹痛是导致停药的最常见原因。

（2）与传统NSAIDs（如双氯芬酸、布洛芬或萘普生）相比，本药导致严重胃肠道不良反应（如出血、穿孔）的发生率显着降低。

（3）有炎症性肠道疾病加重的报道。

（4）有80岁以上患者用药后48小时内出现急性胰腺炎症状的个案报道。

6.呼吸系统?

可出现上呼吸道感染（8.1%）、副鼻窦炎（5%）、咽炎（2.3%）、鼻炎（2%）等。

7.眼?

有治疗两个月出现橙色幻视（双侧视野内出现橙色点）的个案报道，停药后3日症状消失。

8.皮肤?

（1）与耐受剂量的NSAIDs（双氯芬酸和布洛芬）相比，治疗类风湿关节炎和骨性关节炎，使用最大治疗剂量2-4倍的本药（一次400mg，一日2次）导致皮肤不良反应（皮疹、瘙痒、荨麻疹）的发生率更高。

（2）有Sweet综合征、迟发型皮肤过敏反应、假性皮肤卟啉病、史-约综合征、多形红斑的个案报道。

（3）另有用药后出现过敏性血管炎，皮肤活检为弥漫性毛细血管白细胞碎片性和血栓性血管炎，最终死于多器官功能衰竭和弥漫性皮肤坏死溶解的个案报道。

可见血管神经性水肿、发热等。

【药物相互作用】

·

药物-药物相互作用

1.与氟康唑（一次200mg，一日1次）同服，本药的血药浓度升高2倍，其作用机制为氟康唑可抑制本药经CYP?

2C9代谢。

接受氟康唑治疗者应给予本药最低推荐量。

2.与锂剂合用时，可使血浆锂浓度升高，锂中毒（无力、震颤、烦渴、精神紊乱）的危险增加。

3.与阿司匹林合用时，可增加胃肠道出血的危险。

但使用本药时不能停用因防治心血管病所需服用的小剂量阿司匹林（一日80-150mg）。

4.与华法林或其同类药合用时，有增加出血的危险，需监测抗凝活性。

有联用后因凝血酶原时间延长而导致出血不良反应的报道。

5.与含铝和镁的抗酸药合用时，本药血药峰浓度降低37%，曲线下面积减少10%。

6.与血管紧张素转换酶抑制药、袢利尿药、噻嗪类利尿药合用时，可使以上药物的降压及利尿作用降低。

7.尚未发现本药与格列本脲、酮康唑、甲氨蝶呤、苯妥英钠、甲苯磺丁脲之间存在有临床意义的相互作用。

药物-食物相互作用

高脂饮食可使本药血药浓度达峰时间延迟1-2小时，但总吸收量可增加10%-20%。

本药剂量达一次200mg，一日2次时，服药时间不受进食时间的影响。

达一次400mg，一日2次时，应于进食时服药以增加吸收。

【给药说明】

1.本药用于镇痛抗炎的对症治疗，无根治风湿病的疗效，.不能代替皮质激素或治疗皮质激素缺乏，患者如突然停用皮质激素可导致其控制的疾病的恶化。

长期使用皮质激素治疗者停药需逐渐减量。

2.如非感染性疼痛与感染同时存在，本药的抗炎及解热作用可能减弱对感染的诊断依据。

3.使用本药前，应权衡使用本药与其他治疗选择的利弊。

根据患者个体的治疗目标，在最短治疗时间内使用最低有效剂量。

4.如出现皮疹或过敏反应、肝功能或肾功能异常持续存在或加重应停药。

5.药物过量的症状：

急性NSAID过量症状通常限于疲倦、嗜睡、恶心、呕吐、上腹痛，经对症及支持治疗后可缓解。

也可见胃肠道出血、过敏反应。

罕见高血压、急性肾衰竭、呼吸抑制、昏迷。

6.药物过量的处理：

本药尚无特性解毒药，过量后应给予对症及支持治疗，包括洗胃（服药4小时内者）、催吐、导泻、口服活性炭（成人顿服60-100g，儿童剂量为1-2g/kg）、输液。

对严重过敏反应者宜给肾上腺皮质激素及支持治疗。

有胃肠出血等急腹症者按急腹症处理，不宜给予洗胃、催吐、导泻等。

本药采用利尿、碱化尿液、血液透析或血液超滤可能无效。

【用法与用量】

成人

常规剂量

口服给药

1.骨性关节炎：

推荐量为一日200mg，一日1次，或一次100mg，一日2次。

2.类风湿关节炎：

推荐量为一次100-200mg，一日2次。

3.FAP：

FAP患者接受本药治疗时，应继续其常规治疗。

推荐量为一次400mg，一日2次，进餐时服用。

4.急性疼痛：

推荐剂量第1日首剂400mg，必要时可再服200mg，随后根据需要，一次200mg，一日2次。

肾功能不全时剂量

轻度肾功能不全者无需调整剂量，中度肾功能不全者应减量，重度肾功能不全者尚无临床使用经验。

肝功能不全时剂量

轻度肝功能不全者无需调整剂量，中度肝功能不全者（Child-Pugh分类标准Ⅱ级）一日推荐量应减少50%。

老年人剂量

老年患者通常无需调整剂量。

对体重低于50kg者，建议从最低推荐量开始治疗。

[国外用法用量参考]

1.强直性脊柱炎：

初始剂量一次200mg，一日1次，或一次100mg，一日2次；

若6周后无效可增至一日400mg；

若6周后仍无效应停药并改用其他疗法。

2.FAP：

一次400mg，一日2次，于进餐时服用。

3.骨性关节炎：

一日200mg，一日1次；

或一次100mg，一日2次。

第1日首剂给予400mg，必要时加用200mg；

之后根据需要，一次200mg，一日2次。

5.类风湿关节炎：

一次100mg或200mg，一日2次。

6.原发性痛经：

同急性疼痛。

不推荐有进行性肾脏疾病的患者使用。

中度肝功能不全（Child-Pugh分类标准Ⅱ级）患者，建议使用较低的剂量（推荐剂量的一半）。

重度肝功能不全患者，不推荐使用本药。

儿童

口服给药?

幼年型类风湿关节炎：

2岁及2岁以上者，

（1）体重为10-25kg：

一次50mg，一日2次。

（2）体重大于25kg，一次100mg，一日2次。

【制剂与规格】

塞来昔布胶囊?

（1）100mg。

（2）200mg。

塞来昔布胶囊说明书-Pfizer?

Pharmaceuticals?

LLC（PPLLC）

【黑框警示】

心血管风险

本品可能使严重心血管血栓事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。

所有非甾体抗炎药（NSAIDs）可能都具有相似的风险。

这种风险可能随药物使用时间的延长而增加。

有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大（见[注意事项]-警告和[临床试验]）。

本品禁用于冠状动脉搭桥术（CABG）围手术期的疼痛治疗。

胃肠道风险

非甾体抗炎药（NSAIDs）包括本品，使严重胃肠道不良事件的风险增加，包括胃或肠道的出血、溃疡和穿孔，其风险可能是致命的。

这些事件可以发生在用药期间的任何时间，并且可以没有警示症状。

老年患者发生严重胃肠道事件的风险更大。

（见[注意事项]-警告）

【药品名称】

塞来昔布胶囊

【商品名】

西乐葆

【英文商品名】

CELEBREX

【英文名】

Celecoxib?

Capsules

【汉语拼音】

Sailaixibu?

Jiaonang

【主要成分】

化学名称:

4-[5-（4-甲苯基）-3-（三氟甲基）-1氢-1-吡唑-1基]苯磺酰胺

【化学结构式】

【分子式】

C17H14F3N3O2S

【分子量】

381.38

【性状】

本品为胶囊剂，内容物为白色粉末。

【药理毒理】

作用机理:

本品是非甾体类抗炎药,动物模型中观察到其有抗炎、镇痛和退热的作用。

本品的作用机理是通过抑制环氧化酶-2（COX-2）来抑制前列腺素生成。

且在人体治疗浓度下，本品对同工酶—环氧化酶-1（COX-1）没有抑制作用。

在动物结肠肿瘤模型中塞来昔布减缓了肿瘤的发生和进展。

临床药理:

血小板

在健康志愿者的临床试验中，本品单剂量最高达800mg和多剂量600mg每日两次，最长达7天（高于推荐的治疗剂量），对血小板聚集的减少或出血时间的延长没有影响。

因为没有对血小板的作用，本品不能作为阿司匹林的替代品用于预防心血管疾病。

本品对血小板是否有任何作用可能增加与本品有关的严重心血管血栓性不良事件风险，尚不清楚。

液体储留

通过在肾髓质亨利氏袢的升襻、以及可能的远端肾单位其他段增加重吸收，抑制PGE2合成可能导致水钠潴留。

在集合管中，PGE2通过抵消抗利尿激素的作用抑制水的重吸收。

致癌作用，诱导突变，生殖损害:

塞来昔布在大鼠口服剂量高达200mg/kg（雄性）和10mg/kg（雌性）时（按曲线下面积AUC0-24计，暴露剂量与临床剂量约200mg每日两次的2-4倍相当），或在小鼠口服剂量高达25mg/kg（雄性）和50mg/kg（雌性）时（按AUC0-24计，暴露剂量与临床剂量约200mg每日两次相当）服用两年，未发现有致癌作用。

塞来昔布在中华仓鼠卵巢（CHO）细胞中进行的艾姆斯（Ames）实验和突变实验中，未见有诱导突变的作用。

在CHO细胞中进行的染色体畸变实验和在大鼠体内骨髓中进行的微核实验中，未见有基因突变的作用。

塞来昔布在口服剂量高达600mg/kg/日时，对雄性和雌性大鼠的生殖功能没有损害（按AUC0-24计，暴露剂量约与临床剂量200mg每日两次的11倍相当）。

【临床试验】

骨关节炎（OA）:

本品与安慰剂相比能显着减轻关节疼痛。

在几项为期最长达12周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了本品对膝关节炎和髋关节炎症状和体征的治疗。

本品100mg每日两次或200mg每日一次，改善了OA患者的WOMAC（Western?

Ontario?

and?

McMaster?

Universities）骨关节炎指数（关于OA的关节疼痛，僵硬和功能的综合评价指标）。

在三项为期12周，OA发作伴随疼痛的研究中，本品100mg每日两次和200mg每日两次能在给药后的24-48小时内明显减轻疼痛。

本品100mg每日两次或200mg每日两次其疗效与萘普生500mg每日两次相似。

200mg每日两次的剂量与100mg每日两次相比未发现更明显的优势。

当本品每日总剂量为200mg时，以100mg每日两次或以200mg每日一次的方式服用的疗效等效。

类风湿关节炎（RA）:

本品与安慰剂相比能显着减轻关节触痛/疼痛和关节肿胀。

在几项为期最长达24周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了本品对RA症状和体征的疗效。

ACR20反应指数（关于RA的临床，实验室和功能的综合评价指标），显示本品优于安慰剂。

本品100mg每日两次和200mg每日两次的疗效相似，且与萘普生500mg每日两次疗效相当。

虽然本品100mg每日两次和200mg每日两次的总体疗效相似，但有些患者在200mg每日两次中获得更多的益处。

400mg每日两次未见较100-200mg每日两次更多的益处。

镇痛作用，包括原发性痛经:

在口腔术后疼痛、骨科术后疼痛和原发性痛经的急性镇痛模型中，本品可缓解患者中度到重度的疼痛。

单剂量（见[用法用量]）本品在60分钟内可缓解疼痛。

家族性腺瘤息肉（FAP）:

已对本品减少结直肠腺瘤性息肉数目的作用进行了评价。

一项在FAP患者中进行的随机，双盲，安慰剂对照的研究，包括58例既往行部分或全部结肠切除术的患者和25例结肠完整的患者。

13例患者FAP显性减弱。

在基线期确定直肠中一个区域和结肠中最多四个区域用以随访，在基线和治疗6个月后随访时计数息肉。

结直肠中息肉数目平均减少:

本品400mg每日两次为28%，本品100mg每日两次为12%，安慰剂为5%。

6个月研究结束时，本品400mg每日两次，观察到的息肉数目减少优于安慰剂，有统计学意义（p=0.003）。

（见图1）

图1.与基线相比，FAP结直肠息肉数目变化的百分数

特别研究

塞来昔布长期关节炎安全性研究（CLASS）

塞来昔布长期关节炎安全性研究（CLASS）是一项在大约5800例骨关节炎（OA）和2200例类风湿关节炎（RA）患者中进行的上市后的前瞻性长期安全性终点研究。

患者接受本品400mg每日两次（分别为OA和RA推荐剂量的4倍和2倍，是FAP的批准剂量）、或布洛芬800mg每日三次、或双氯芬酸75mg每日两次（常用的治疗剂量）。

本品（n=3,987）和双氯芬酸（n=1,996）平均使用9个月，布洛芬（n=1,985）6个月。

该研究的主要终点是复杂性溃疡（胃肠道出血、穿孔或梗阻）的发生率。

允许患者同时服用小剂量（≤325mg/d）阿司匹林（ASA）预防心血管疾病（ASA亚组:

本品，n=882；

双氯芬酸，n=445；

布洛芬，n=412）。

本品复杂性溃疡的发生率与布洛芬和双氯芬酸两组之和没有统计学意义。

那些同时服用本品和小剂量ASA（N=882）的患者复杂性溃疡的发生率比未用ASA（N=3105）患者高4倍。

在9个月时，服用小剂量ASA和未服用小剂量ASA复杂性溃疡的Kaplan?

Meier比率分别为1.12%和0.32%（见[注意事项]-警告-胃肠道（GI）影响）。

使用本品400mg?

BID?

9个月时发生复杂性和症状性溃疡的估计累积率见表2。

表2还展示了年龄小于或大于65岁患者的结果。

可能是使用ASA者发生胃肠道事件的风险更高而导致了本品单独使用组和本品与ASA合并使用组之间发生率的差异。

表2.根据危险因素，服用本品400mg?

BID患者9个月时复杂性和症状性溃疡的发生率（Kaplan-Meier比率[%]）

复杂性和症状性溃疡的发生率

所有患者

单独服用本品（n=3105）

0.78

本品和ASA同时服用（n=882）

2.19

患者<

65岁

单独服用本品（n=2025）

0.47

本品和ASA同时服用（n=403）

1.26

患者≥65岁

单独服用本品（n=1080）

1.40

本品和ASA同时服用（n=479）

3.06

在少数有溃疡病史的患者中，单独服用本品或本品与ASA同时服用的患者在48周时发生复杂性和症状性溃疡的比例分别为2.56%（n=243）和6.85%（n=91）。

这些结果在既往有溃疡病史的患者中时是预期的（见[注意事项]-警告-胃肠道（GI）影响-胃肠道溃疡、出血和穿孔的风险和[不良反应]-CLASS研究中的安全性资料-血液学事件）。

心血管安全性也在CLASS试验中得到了评价。

研究者报告的严重心血管血栓栓塞性不良事件（包括心肌梗塞、肺动脉栓塞、深静脉血栓、不稳定心绞痛、短暂性缺血发作和缺血性脑血管事件）的Kaplan-Meimer累积率证实，在本品、双氯芬酸和布洛芬治疗组之间没有差异。

在9个月时所有本品、双氯芬酸和布洛芬患者的累积率分别为1.2%、1.4%和1.1%。

在9个月时3个治疗组未使用ASA患者的累积率均小于1%。

在9个月时3个治疗组未使用ASA患者心肌梗塞累积率均小于0.2%。

在CLASS试验中没有安慰剂组，限制了确定这3种受试药物是否不增加心血管事件的风险或增加风险的程度相似的能力。

腺瘤息肉预防研究

在两项本品治疗散发性腺瘤息肉的随机、双盲、安慰剂对照、为期3年的研究中评价了心血管安全性。

第一项研究是APC（塞来昔布散发性结直肠腺瘤预防）研究，本品400mg每日两次（N=671）和200mg每日两次（N=685）与安慰剂（N=679）比较。

该试验初步的安全性信息证实，与安慰剂相比，本品200mg每日两次和400mg每日两次，严重心血管事件呈剂量相关性增加（主要为心肌梗塞[MI]）。

大约治疗1年后本品治疗组和安慰剂组之间严重心血管血栓事件的累积率开始有差异。

除早期死亡的患者外，APC试验的随访时间为2.8-3.1年。

与安慰剂相比，心源性死亡、心肌梗塞或中风复合终点的相对风险（RR）在本品高剂量组为3.4（95%CI:

1.4-8.5），低剂量组为2.5（95%CI:

1.0-6.4）。

复合终点的绝对风险在本品高剂量组为3.0%，低剂量组为2.2%，安慰剂组为0.9%。

第二项长期研究PreSAP（结直肠散发性腺瘤息肉预防）研究，比较本品400mg每日一次和安慰剂。

该研究初步的安全性信息证实，心血管死亡、心肌梗塞或中风复合终点的心血管风险没有增加。

导致APC和PreSAP试验心血管事件结果不同的原因尚不清楚。

最长达3年的其他COX-2选择和非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）的临床试验显示，严重心血管血栓事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。

结果认为所有的非甾体抗炎药（NSAIDs）均与这种风险有潜在的关系。

内窥镜研究

本品短期内窥镜研究的发现与长期使用有临床意义的严重上胃肠道事件相对发生率之间的关系尚未建立。

在一项430例RA患者的随机、双盲研究中，6个月时进行内窥镜检查。

服用本品200mg每日两次的患者内窥镜下溃疡的发生率为4%，服用双氯芬酸缓释剂75mg每日两次的患者发生率为15%。

但是，在CLASS试验中，与双氯芬酸相比，本品的临床相关胃肠道终点没有统计学差异（见特别研究-CLASS）。

在两项12周、安慰剂对照试验中对2157例骨关节炎（OA）和类风湿关节炎（RA）患者进行了内窥镜下溃疡发生率的研究，这些患者基线内窥镜检查未发现溃疡。

胃十二指肠溃疡发生率与本品（50mg至400mg每日两次）之间没有剂量相关性。

在这两项研究中萘普生500mg每日两次的发生率分别为16.2%和17.6%，安慰剂分别为2.0%和2.3%，本品所有剂量的发生率为2.7%-5.9%。

至今尚未进行大规模的临床研究以比较本品和萘普生临床相关胃肠道终点。

在内窥镜研究中，大约11%患者服用阿