第四章中枢神经系统药物药理.docx
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第四章中枢神经系统药物药理
第四章中枢神经系统药物药理
教学目的要求:
掌握苯二氮卓类药物、巴比妥类及常见麻醉性镇痛药药理作用、作用机制、临床应用与不良反应;了解解热镇痛抗炎药的共同作用与作用机制。
掌握乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚的药理作用、临床应用与不良反应;了解吲哚美辛、布洛芬的药理作用与临床应用。
课时数:
6。
第一节镇静催眠药
睡眠是人体一种重要的生理过程。
美国佛罗里达大学免疫学家们长期以来对睡眠,催眠与人体免疫力作了一系列的研究,并得出结论:
睡眠除了可以消除疲劳,使人产生新的活力外,还与提高免疫力,抵抗疾病的能力有密切的关系。
每晚10点~2点是人体细胞代谢最活跃的时间,此时不睡觉细胞新陈代谢受到影响,长此以往,人就会加速衰老。
而且长时间晚睡或睡眠不足者,即使次日补足睡眠,也换回不了损失。
因此科学家们喊出了一句响亮的口号:
健康的体魄来自睡眠。
临床上对各种不良睡眠(入睡时间>30’,睡眠过程中多次起来>1次;清醒后仍感疲倦),统称为”失眠症”(insomnia)。
静催眠药的作用:
缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪,促进和维持近似生理睡眠。
当药物剂量小时,主要起镇静作用,剂量大时起催眠作用。
目前常用的镇静催眠药:
苯二氮卓类、巴比妥类、其他。
一、苯二氮卓类benzodiazepine(BZ,BDZ)
传统的镇静催眠药(巴比妥类)都是普遍的中枢抑制随着剂量的↗而出现镇静、催眠、嗜睡、抗惊厥和麻醉作用,中毒量可致中枢抑制,呼吸麻痹而死亡。
但BZ不符合上述规律,即使很大剂量也不引起麻醉、中枢麻痹。
(安全范围大,已基本取代了其他)。
1957年,合成的第一个BZ药物是氯氮卓(利眠宁)。
60年代后,相继大批BZ药物合成,至今约有3000余种,常用的20~30种。
[构效关系]
基本化学结构是二个苯环和一个7元环稠骈而成的1,4苯并二氮卓(三个环A、B、C)
1.A环上R7被卤素取代或硝基取代,药物活性↑
2.C环上的R2’被卤素取代,活性↑
3.B环上的R2(羰基O)被Sor甲胺基取代,活性↓
[体内过程]
1.BZ口服吸收快而完全,由于各种药物的吸收速率不同,所以达到Cmax的时间快的约需1hr(如三唑仑),慢的则需几个hr。
2.BZ与血浆蛋白的结合与药物的脂溶性相平行,脂溶性高的,血浆蛋白结合率高。
如:
地西泮(dizepam),血浆蛋白结合率99%,这样进入中枢的只有1%。
(但地西泮脂溶性高,服药后可迅速分布于脑组织,随后再进行再分布而蓄积于脂肪组织和肌组织,脑内浓度迅速下降),表明药物选择性好,药效强,但中枢抑制作用出现快,维持时间短。
3.大多数BZ经肝药酶代谢成有活性的代谢物,其t1/2明显长于母体。
新生儿,老年人,严重肝病患者,药物的t1/2显著延长。
4.BZ最终与葡萄糖醛酸结合灭活,经肾脏排出体外。
地西泮
[药理作用][临床应用]
1.抗焦虑:
焦虑是一种精神情感活动的表现,轻度焦虑属于正常的情绪反应范围,焦虑症患者除了自感恐惧,紧张、忧虑,还伴有症状:
如心悸、出汗、震颤、腹痛,大小便紧迫感(植物神经功能紊乱),称:
焦虑性神经官能症,简称“焦虑症”。
动物实验抗焦虑模型研究证明BZ有抗焦虑作用。
如在rat的“冲突惩罚”实验中,能明显减弱惩罚的抑制作用。
这一实验是一种操作式条件反射实验:
以食物为奖赏,以电击足部为惩罚。
Rat经过训练后,只要压杆数次就可以获得食物,训练成功后,再加一非条件st——电击。
即在rat压杆获得食物之际,不定的立即结合电击,这样rat由于饥饿要压杆觅食,但又怕遭电击,因此而产生一种“焦虑症状”——在实验箱内徘徊不前,使压杆次数明显↓。
小剂量BZ能解除rat这种抑制状态,使rat压杆次数明显增多。
BZ抗焦虑的作用部位主要在调节情绪反应的边缘系统,抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递。
治疗时根据不同的病情选择不同疗效的BZ。
持续性焦虑→长效,间断性→中、短效药物。
2.镇静催眠:
随着BZ剂量↑,可产生镇静催眠作用①抑制边缘系统对网状结构的激活②阻止网状结构由于刺激而产生的觉醒脑电波。
作用特点:
优于巴比妥类。
①对中枢有抑制,但不引起麻醉、麻痹。
治疗指数高(TD50/ED50,TC50/EC50),对呼吸影响小,安全范围大(ED95~TD5之间的距离)。
②较小影响REM时相,停药后反跳现象轻(产生依赖性而停药困难)。
③对肝药酶无诱导作用,较少影响其它药物的代谢。
④依赖性戒断症状较轻,思睡、运动失调等副作用较轻。
3.抗惊厥、抗癫痫:
惊厥是CNS过度兴奋的一种症状,表现为骨骼肌不自主的强烈收缩,常见的有:
小儿高热(抽筋),子痫(妊娠20W以后,在高血压基础上,抽筋)破伤风(角弓反张)等。
①促进中枢GABA神经元(抑制性neuron)的突触传递功能,临床上常用于辅助治疗多种疾病的惊厥症状(如小儿高热、破伤风、子痫、药物中毒等)。
②抑制大脑皮层、丘脑、边缘系统中病灶的异常放电向周围扩散(但不能取消病灶本身的异常放电),临床上用于治疗各种类型的癫痫发作。
4.中枢性肌肉松弛作用(不比其他中枢抑制药好)
BZ小剂量抑制脑干网状结构下行系统对脊髓γ神经元的易化作用,大剂量增强脊髓神经元的突触前抑制,通过抑制多突触反射,引起肌肉松弛,但不影响正常活动(N2-Rblocker作用于神经肌肉接头,影响正常活动)临床上用于缓解由于中枢神经病变引起的各种肌强直(脑血管意外、脊髓损伤等)。
全身肌肉松弛有利于睡眠。
5.暂时性记忆缺失(阻断条件反射的获得)
临床上用于一些有较大痛苦的治疗前,如心脏电击复律,各种内窥镜检查等(地西泮iv)。
[作用机制]
GABAA受体复合物:
GABAAR—(BZ-R)—Cl-通道复合物。
放射性配体结合试验:
研究证明脑内有地西泮高亲和性结合位点——BDZreceptor:
该受体在脑内的分布与GABAA受体亚型基本一致,大脑皮层密度最高,其次是边缘系统和中脑,以及脑干和脊髓。
GABA是中枢神经系统内重要的抑制性递质,有两种受体亚型:
GABAA、GABAB。
脑内主要是GABAA,内αβγ三种亚单位组成寡聚体,其中2个α,2个β,1个γ,该受体与Cl-通道偶联。
当GABAA受体激动时,Cl-通道开放,Cl-内流,使膜电位变为超极化,产生突触后膜抑制效应。
GABA在受体的结合位点可以在β,也可能在α亚单位,神经甾体类化合物可能在β亚单位;印防己毒素(强中枢兴奋药),Zn2+可能在γ亚单位。
这些药物中有的是激动剂,有的是阻断剂。
BZ发挥作用必须依赖于GABA释放,单独不起作用,故大剂量不引起中枢过度抑制。
①BDZ药物与GABAA类受体结合后,本身对受体没有激动作用,也就是说并不能使Cl-通道开放,而是通过促进GABA与GABAA受体结合,使Cl-通道开放频率增加,造成大量Cl-内流,从而发挥其中枢抑制作用(是一种间接抑制方式)。
②另外,BZ类抑制腺苷的摄取,导致内源性神经抑制剂作用增强,抑制GABA非依赖性Ca2+内流;抑制Ca2+依赖性神经递质的释放和河豚毒敏感性Na+通道。
[不良反应]
BZ使用安全性大,但连续使用也会出现一些不良反应,最常见的:
嗜睡、头昏、乏力,久用也会依赖和成瘾,但都比巴比妥类轻。
(BZ中毒可用BZ受体拮抗剂氟马西尼解救,它还可以作为乙醇过量解救药)
氟马西尼flumazenil
是第一个人工合成的BDZ受体阻断药,可以竞争性地拮抗BDZ在GABAA受体上的结合位点。
临床上主要用于BDZ类药物过量引起的中枢深度抑制。
二、巴比妥类Barbiturates
在BZ用于临床前,巴比妥类是人们最熟悉、应用最广的镇静催眠药,它既能造福于人,解除疾病的痛苦,又能致人于死地,所谓安眠药自杀就是巴比妥类药物中毒。
[构效关系]
这类药是脲和丙二酸缩合而成的巴比妥酸的衍生物,巴比妥酸本身没有镇静催眠作用,关键在于5位碳的两个氢被不同的基团取代,就可以产生不同的药理效应(中枢抑制作用)
1.侧链延长,中枢抑制作用加强,体内稳定性↓,作用维持时间↓(超过6个碳,中枢抑制作用消失,呈兴奋作用);
2.侧链有分枝or不饱和者,脂溶性↑,起效快,作用时间短,若引入苯环,不但有催眠作用,而且增强抗惊厥作用;
3.C2位的O被S取代,脂溶性最大,作用最强,显效最快,维持时间最短(硫喷妥)。
[药理作用]
呈明显的剂量依赖关系
小剂量——使过度兴奋恢复至正常——镇静
中剂量——诱导、加深、延长睡眠——催眠
较大剂量——解除骨骼肌强烈抽搐——抗惊厥
大剂量——意识、感觉消失,易恢复——麻醉
中毒剂量——机能活动停止——不易恢复——麻醉→死亡
[作用机制]
1.加强GABA能神经元的抑制效应。
①巴比妥类药物在GABAA—R—Cl通道复合物上也有结合位点,结合后促进GABA与受体结合,通过延长通道开放时间,增加Cl-内流,超极化。
②巴比妥类药物直接作用于Cl-通道——Cl-通道开放时间延长→Cl-内流↑→超极化。
2.抑制兴奋性突触传递
①减弱Glu介导的递质释放;
②抑制Ca2+依赖性动作电位及Ca2+依赖性递质释放;
③抑制电压依赖性Na+通道,导致动作电位传导减慢or阻断。
[临床应用]
1.抗惊厥——异戊巴比妥:
破伤风、子痫、脑膜炎、小儿高热、CNS兴奋药中毒;
2.抗癫痫——苯巴比妥(鲁米那luminal):
大发作,癫痫持续状态;
3.麻醉前给药——luminal:
消除紧张情绪;
4.麻醉——硫喷妥(thiopental):
短暂麻醉,如气管插管;
5.苯巴比妥治疗黄疸(高胆红素血症,新生儿核黄疸):
①诱导葡萄糖醛酸转移酶,②增加胆红素与γ蛋白结合。
[不良反应]
1.抑制呼吸:
(最严重)
人体呼吸调节机制有三种:
①神经调节:
即网状结构上行激活系统的调节,调节最容易被Barbiturates抑制。
抑制后依靠
②化学调节:
动脉血的CO2和脑脊液H+,它们升高可以兴奋延脑呼吸中枢。
被抑制后呼吸并不停止,还有③
③缺O2动力调节:
依靠缺O2后对颈A窦和主动脉体化学感受器的刺激,这种调节对Barbiturates的耐受力最强,被抑制则呼吸停止。
所以当Barbiturates中毒抑制呼吸时,不能吸入纯O2抢救,而需给O2和CO2的混合气体。
另外,可以ivNaHCO3碱化尿液,使药物解离↑,肾小管再吸收减少,排出增加,严重中毒可以肾脏透析。
2.后遗作用:
用药次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振、定向障碍等,亦称“宿醉效应”。
(hangovereffect).
3.耐受性,成瘾性,与停药反跳有关。
4.反常兴奋现象:
用药后兴奋作用>抑制作用,可能是特异质作用。
解救原则:
清除毒物(洗胃,灌肠)维持血压,呼吸、体温、碱化尿液,促进毒物排泄。
三、其他镇静催眠药及丁螺环酮(补充,自学)
从70年代起对焦虑机制的研究,一直围绕着GABA-BZ系统,最近许多研究表明CNS中5-HT是参与焦虑症的重要递质,抑制中枢5-HT具有抗焦虑作用。
因此发现了5-HT-R亚型抗焦虑剂。
丁螺环酮(buspirone布斯哌隆)氮杂螺环癸烷二酮化合物是5-HT1A-R的部分激动剂,激活中枢5-HT神经元突触前末梢上的5-HT1A-R,通过突触前抑制作用,降低5-HT神经元功能,是一种新作用类型的抗焦虑药。
第二节麻醉性镇痛药
疼痛是一种复杂的主观感觉,是机体受到伤害后发出的一种保护性反应,常伴有不愉快的情绪反应。
疼痛又是许多疾病和损伤时的常见症状,也是病人最欲表达的症状。
剧烈的疼痛还可以导致失眠、其他生理功能紊乱,甚至休克(疼痛性休克)危及生命。
尽管镇痛药在治疗疾病,尤其在创伤救护中有重要意义,但疼痛的性质、部位,常常是临床诊断疾病的重要依据,因此在没有明确诊断前是不能用镇痛药的,以免因药物的镇痛效果掩
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