诺氟沙星工艺规程stp概要Word下载.docx

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4.2.1原辅料质量标准及性质

4.2.1.1缩环合岗位原辅材料质量标准

原料名称

分子式

分子量

性状

物理性质

质量标准

氟氯苯胺

C6H5ClFN

145.56

类白色或琥珀色结晶体

溶于乙醇、甲醇、甲苯等有机溶剂，见光色变深。

熔点：

43~46℃

43～46℃

含量：

≥99.0%

水份:

≤0.5%

乙氧甲叉丙二酸二乙酯

C10H16O5

216.23

无色或微黄色透明液体

溶于乙醇、乙醚等有机溶剂

比重:

d

1.808-1.090

含量:

≥99.0%

外观：

柴油

多烷烃混合物

浅棕色或棕色透明液体

d

比重:

0.839

凝固点:

＜0℃

0.839

凝点：

＜0℃

外观：

浅棕色透明液体

二甲基

甲酰胺

C3H7ON

73.1

无色透明

液体

0.945

沸点:

153℃

无色透明液体

水份：

≤0.5%

酸度：

合格

甲苯

C7H8

92.13

沸点:

110.62℃

比重：

0.8669

馏程：

110~112℃

馏出体积:

＞95ml，

0.865-0.868

26-3

4.2.1.2乙基化岗位原辅材料质量标准

物理常数

质量标准

环合酯

C12H9FCLO3

269.5

类白色或灰白色结晶性粉末

不溶于水、柴油。

溶于热二甲基甲酰胺

分解点：

＞310℃

类白或灰白色

含油：

＜5.0%

干燥失重:

＜20.0%

碳酸钠

Na2CO3

105.99

类白色结晶性粉末

有吸湿性溶于水

类白色

≥99.0%

C3H7ON

0.9445

153℃

折光率：

1.427~1.429

沸程：

150~154℃

碱度：

溴乙烷

C2H5Br

109.98

无色易挥发液体难溶于水，溶于乙醇、乙醚。

在空气中见光变黄，有强烈刺激味。

比重：

:

1.450

沸点：

38.4℃

闪点：

97.8℃

密度：

1.430~1.470

>

99.0%

4.2.1.3螯合岗位原辅材料质量标准

前体酯

C14H13FClO3

297.7

类白色或土灰色结晶粉末。

不溶于水，溶于乙酸、碳酸钠

152~164℃

类白色或土灰色结晶性粉末

≤1.0%

硼酸

H3BO3

61.83

白色无臭

结晶粉末。

加热至70~100℃脱水成偏硼酸。

类白色结晶粉末

醋酐

C4H6O3

102.09

无色透明液体，有催泪性剌激气味。

140℃

1.0820

爆炸极限：

2.67~10.13

闪点:

49.84℃

≥98.5%

乙酸

CH3COOH

60.05

无色透明液体，溶于水。

1.04920℃/4℃

118℃

自燃点:

97.8℃

爆炸极限：

5.4—16

水份:

含量:

≥98.0%

26-4

4.2.1.4缩哌嗪岗位原辅材料质量标准

分子式

分子量

螯合物

C16H14FClO3

397.55

类白色或微黄色结

晶性粉末

不溶于水

＞260℃

干燥失重：

＜2.0%

类白色

无水哌嗪

C4H10N2

86.14

类白色片状晶体有强烈的吸湿性，溶于水，甲醇，乙醇等。

106℃

146℃

类白色片状晶体

＞98.0%

＜0.5%

亚砜

C2H6SO

78.15

无色透明液体，溶于

水，甲醇，乙醇，微溶于苯

189℃

18.45℃

＞98.5%

乙酸

C2H4O2

无色透明易燃液体溶于水

比重：

1.049（20℃/4℃）

16.7℃

118℃

5.4–16%

无色或微黄

色透明液体

＞50.0%

乙醇

C2H5OH

48

无色澄明易挥发液体，易燃烧，溶于水。

0.7913

74.8℃

11.11℃

＞90.0%

≤0.8129

液氨

NH3

17.0

无色透明液体有剌激性臭味，易挥发出氨气

密度：

0.771℃

熔点：

-77.7℃

沸点：

-33.3℃

有刺鼻的氨气味

活性炭

C

12.0

黑色粉末

目数：

80-120目

脱色率：

＞11mP

＜10.0%

PH值：

6-8

92

0.866

110.8℃

1.2~7.0%

无色透明液体

110~112℃

馏出体积：

＞95ml

0.865~0.868

4.2.2包装材料规格

名称

规格

备注

包装桶

350mm×

500mm三合板或纤维板

内销用

325mm×

550mm三合板或纤维板

出口用

药用塑料袋

800mm×

550mm×

0.06mm

长×

厚度

扎口绳

三股棉线绳

26-5

4.3化学反应过程及生产工艺流程图

4.3.1化学反应方程式

4.3.1.1缩环合反应

4.3.1.2乙基化反应

4.3.1.3螯合反应

26-6

4.3.1.4缩哌嗪化反应

1—乙基—6—氟—1.4—二氢—4—氧代—7—（1—哌嗪基）喹啉—3—羧

酸的制造

4.3.2工艺流程图

4.3.2.1缩合环合岗位工艺流程图

EMME氟氯苯胺柴油

缩合反应乙醇回收

柴油环合反应乙醇及低沸物

柴油甩滤

处理套用环合酯精制

DMF、甲苯甩滤DMF、甲苯（洗涤）

回收套用环合酯

质量检验

交下道工序

26-7

4.3.2.2乙基化岗位工艺流程图

DMF环合酯溴乙烷碳酸钠

乙基化反应

滤盐溴盐集中销售

回收DMF浓缩

下批套用加水悬浮

离心分离母液

前体酯干燥送废水处理站

4.3.2.3螯合岗位工艺流程图

醋酐硼酸

硼化反应

醋酸螯合反应前体酯

分离母液

洗水洗涤回收醋酸

洗涤水送废水处理站干燥

质量检验入库出售

26-8

4.3.2.4缩哌嗪岗位工艺流程图

无水哌嗪螯合物甲苯亚砜

缩哌反应回收甲苯

纯化水

水解脱色乙酸

EDTA-2Na活性炭

纯化水洗涤过滤废炭集中销毁

纯化水洗涤中和氨水

甩滤滤液送废水处理站

乙醇精制EDTA-2Na

回收乙醇甩滤

干燥

过筛

待验、内包

外包、贴签、入库

4.4工艺过程

4.4.1缩合岗位

3—氯—4—氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯的制备

配料比

投料量

重量比

131kg

1

乙氧甲叉

200kg

1.5267

120L

0.9160

V/W

操作过程：

26-9

打开观察灯检查反应釜，有无上批残存物料，是否干燥有无异物，若正常按以下步骤操作：

在反应罐中依次加入称量好的乙氧甲叉（EMME）、氟氯苯胺，打开出醇管路阀门和夹层蒸汽阀门，开始缓慢升温，当温度在95℃时，开始出醇，反应已经开始，继续缓慢升温，当内温达到130℃时，于130~135℃时保温反应1.5小时，反应结束后加入柴油120L，升温至125-130℃保温待用。

4.2.2环合岗位

7—氯—6—氧—4—羰基喹啉—3—羧酸乙酯的制造

配料

备注

缩合反应液

一批

以氟氯苯胺计

1200L

7.64

二甲基甲酰胺

350Kg

2.6717

洗涤用

350Kg

操作过程：

将柴油打入环合罐中，用电热棒加热外浴导热油，当油温达300℃，内温达270~275℃时，开始滴加上道工序，保温待用的缩合反应液，并有大量乙醇馏出，滴毕，内温控制在260~265℃保温反应1小时，然后将反应液放入冷却罐中，冷却至135~150℃开始放料甩滤，甩干后先用二甲基甲酰胺，后用甲苯洗涤，甩干，取样化验。

＜20.0%含油：

缩环收率：

95%±

2%

4.4.3乙基化岗位

7—氯—6—氟—1—乙基—1，4—二氢—4—氧代喹啉—3—羧酸二乙酯的制造

投料量（Kg）

454

181.6

0.4

1279

2.84

投反应用

水

1500

3.3039

277

0.61

214

0.47

配制溴乙烷混合液

洗涤溴盐用

26-10

先将计量好的二甲基甲酰胺用真空加入反应釜内，启动搅拌将碳酸钠，环合酯缓慢加入，然后加热升温，当反应液温度升至110℃时活化1小时，活化结束后滴加溴乙浣二甲基甲酰胺混合液，滴加过程保持110~115℃约5小时，滴加结束后保持110~115℃反应2小时反应结束，降温至55~65℃左右甩滤，滤液抽入蒸馏罐回收二甲基甲酰胺，滤饼并用二甲基甲酰胺洗涤抽干，滤液倒入减压蒸馏罐中，升温减压蒸二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺回收结束后加入事先加热的80℃水充分搅拌，当物料完全分散后加入计量好的饮用水搅拌悬浮30分钟后甩滤，甩干用饮用水洗涤甩干起料，烘干，化验。

152~164℃干燥失重：

≤1.0%

类白色或微黄色结晶性粉末收率：

97±

4.4.4螯合岗位

7—氯—6—氟—1—乙基—1.4—二氢—4—氧代喹啉—3—羧酸硼酸乙酯的制造

投料量（kg）

550

醋酐

700

1.273

硼酸

138

0.25

100

0.182

操作过程

将称量好的醋酐抽入反应釜后，开汽升温，当内温升至110℃时，通过加硼酸漏斗加入硼酸，反应温度升至115~118℃，自然降温至110℃，第二次加入硼酸，如此反复加入，四小时左右硼酸加完，于110~115℃保温反应1.5小时。

保温反应结束，内温降至70℃左右加入干燥的前体酯和乙酸，然后开始升温，当内温升至110℃时，保持108~115℃反应2.5小时。

保温反应结束后反应液降至18~30℃左右离心分离，母液回收乙酸。

用饮用水将滤饼洗至中性，甩干起料烘干，送验合格后交下道工序。

26-11

4.4.5缩哌嗪岗位

1—乙基—6—氟—1.4—二氢—4—氧代—7—（1—哌嗪基）喹啉—3—羧酸的制造

配比：

258

0.43

600

以干品无水计

二甲基亚砜

216

0.36

342

0.57

醋酸

60

0.1

含量100%（折）

活性炭

10~15

0.017

以PH为准

7.2~7.5

将二甲基亚砜、甲苯、无水哌嗪、螯合物依次投入反应釜启动搅拌。

当反应温度有上升趋势时，打开夹套盐水节门，有下降趋势时关闭盐水节门，将反应罐内温度控制在30~75℃之间反应8.5小时。

反应结束后，加适量的纯化水及称量好的乙酸充分搅拌后，，转移至水解罐，然后补加计量好的水，加热水解3小时。

水解结束后降温至80℃。

加活性炭、乙二胺四乙酸二钠脱色60min，降至50~60℃过滤，滤液用氨水中和至PH=7.2~7.5时过滤。

滤饼称为诺氟沙星的一精湿品，一精湿品用纯化水洗涤至滤液澄清，一精湿品检测溶液澄清度，检验合格后交下工序。

精制岗位

诺氟沙星一精湿品

1批

2.5

以螯合物计

操作过程

将计量好的乙醇投入精制罐中，在搅拌下加入诺氟沙星的一精湿品，升温到78℃有回流，物料由类白色变为淡黄色并有明显转型现象出现，打开夹层给水阀门，

26-12

冷却到18~25℃开始放料甩滤，滤液回收乙醇，甩干起料，滤饼称为诺氟沙星的二精湿品，二精湿品经干燥，过筛，取样化验，合格后包装入库。

质量标准按《中国药典》2000版二部检验。

出口用BP98，USP22、23、24版检验。

缩哌嗪收率：

80±

3%。

4.5生产工艺和质量控制检查（包括中间体检查）中间体和成品质量标准。

4.5.1中间体质量标准

控制项目

合格品

优级品

环

合

酯

干燥失重

≤20.0%

≤17.0%

含油量

≤5.0%

≤3.0%

外观

灰白色

前

体

浅灰白色

分解点

≤0.8%（120℃恒重）

螯

物

类白色

≥260℃

≤2.0%

≤1.5%

一

精

湿

品

澄清度

与2号标准溶液相比不得更浓

4.5.2中间体的检验方法

4.5.2.1环合酯

4.5.2.1.1干燥失重，用恒重法称取环合酯100g，置于105~110℃烘箱中干燥至恒重，称量，计算。

×

100%

样品重－干燥后称量

干燥失重=

样品重

26-13

4.5.2.1.2油含量：

精密称取干燥后环合酯50g，用200ml甲苯加热回流，降温滤出环合酯，干燥至恒重，称量计算。

称取样品量－洗涤干燥后称量

油含量=

称取样品量

4.5.2.1.3外观：

内订实样比较

4.5.2.2前体酯检验方法

4.5.2.2.1外观：

按内订实样比较

4.5.2.2.2分解点：

按SOP-08-106-01（熔点测定法）规定进行测定。

4.5.2.2.3干燥失重：

称取样品2g，置105~110℃烘箱干燥至恒重取出放至室温，称量，计算。

4.5.2.3螯合物检验方法：

类同前体酯检验方法

4.5.3一精湿品检验方法：

按SOP-08-036-01检验操作规程进行检验。

4.5.4产品质量标准

本品内销执行《中国药典》2000年版二部，出口执行BP98版及USP24版。

4.5.4.1产品名称：

诺氟沙星

项目名称

企业内控

《中国药典》

标准依据

外观

类白色或淡黄色

结晶性粉末

《中国药典》2000年版二部

鉴别

供试液所显主斑点的荧光和位置与对照液相同

熔点

218~224℃

有关物质

各杂质峰面积总和不得大于对照液主峰的面积

澄清度

不超过2号

不得过2.0%

炽灼残渣

不得过0.1%

不得过0.2%

重金属

不得过15ppm

不得过20ppm

含量

不少于99.0%

不少于98.0%

26-14

附：

原料药毛点检查通则：

诺氟沙星出口标准

检验项目

美国药典22版标准

美国药典24版标准

类白色至淡黄结晶色性粉末

类白色至淡黄色结晶性粉末

鉴别

呈阳性反应

不得过1.0%

不得过0.0015%

色谱纯度

杂质含量不超过1.0%

含量测定

99.0%~101.0%

溶液法

平板法

等级

单位

个数

出口

个/g

≤3

个/20g

≤2

内控

≤5

≤4

4.5.4.2检验方法：

4.5.4.2.1液法：

称取样品适量，置50ml烧杯或比色管中，用水或规定溶剂使之完全溶解成规定体积的澄清溶液，置白色或黑色背景下，使眼睛至比色管底面距离25~30cm之内，自上而下（使视线与比色管成45°

角）观察，读取半分钟内能见到的毛点个数除以称取样品的克数计算即得。

4.5.4.2.2平板法：

一称取样品20g，置白色背景下辅成10cm2,用洁净的玻璃板压平，在光亮处观察，如有毛点即拣出，然后翻动样品压平，再拣压，如此检查三次，累计拣出毛点即得。

4.5.5诺氟沙星一精湿品检验

4.5.5.1外观：

4.5.5.2溶液澄清度：

与2号浊度标准液相比较颜色不得更浓。

26-15

4.6技术安全与防火（包括劳动保护，环境卫生）。

本产品所使用的原料大部分是有机溶剂，因此无论从厂房设计，电器设备，工艺平面布置，原料的存放使用等均按甲级防爆要求，要求厂房建筑通风良好、原料使用保管严密，个人防护用品正确使用，上班时间禁止饮酒。

设备安装中，电器均有防爆措施，生产设备及贮料设备均应考虑接地措施，车间内禁止动火作业，如需动火时，必须办理动火手续，经安全部门检查批准，并彻底清洗动火设备，并由专人负责。

4.6.1原料的性质及注意事项

4.6.1.1乙氧甲叉丙二酸二乙酯：

无色或淡黄色透明液体，易燃，有毒，使用中应注意带好防护用品，贮存在阴凉通风并远离火源的地方，运输中要轻拿轻放，防止跑漏，一旦发生火灾，应用泡沫、干粉等灭火剂扑救。

4.6.1.2氟氯苯胺：

类白色或琥珀色结晶体，易吸潮，易被空气氧化变色，有毒，使用时要配带劳保用品以防中毒，吸入中毒时应迅速将患者移到空气新鲜的通风处，并组织送医院抢救。

存放在阴凉干燥处，着火时应用泡沫、二氧化碳、砂土等补救。

4.6.1.3柴油：

棕色或淡黄色透明液体，具有挥发性和易燃性，当空气中浓度达到30~40mg/m3小时，人们呼吸半小时即能导致生命危险。

该物质易燃烧，闪点60~110℃，爆炸极限1.5~4.5%因此使用和存放时要注意防火，要远离火源，严禁穿戴钉子鞋上岗，严禁用铁器敲打设备，生产现场加强通风减少空气中浓度，着火时应用泡沫、干粉、1211、二氧化碳等灭火器补救。

4.6.1.4二甲基甲酰胺：

无色透明液体，有毒，沸点152.8℃,闪点57.78℃，自燃点445℃，爆炸极限2.2~15.2%（100℃）易燃，遇明火，高热或接触氧化剂有发生着火的危险，发生火灾时可用砂、干粉等扑救，本品具有毒性，尤其对胃粘膜，因此使用时要配带口罩或防毒面具。

贮存要注意放在阴凉通风、远离火源