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为临床常用的H1受体拮抗剂,除用作抗过敏药外,也用于抗晕动病。
为克服其嗜睡和中枢抑制副作用,将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐,称作茶苯海明Dimenhydriate,乘晕宁)是常用的抗晕动病药物。
盐酸苯海拉明(DiphenhydramineHydrochloride)
化学名:
N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐
性质:
1.苯海拉明为醚类化合物,在碱性溶液中稳定,酸性条件下易被水解,生成二苯甲醇和β-二甲氨基乙醇。
2.苯海拉明纯品对光稳定。
当含有二苯甲醇等杂质时遇光可被氧化变色。
二苯甲醇等杂质可从合成过程带入,也可能因贮存时分解产生。
用途:
苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。
用作抗过敏药。
也用于晕动病的治疗
(三)丙胺类
用Ar′Ar-CH置换乙二胺药物结构中的Ar′Ar-N-得到丙胺类H1受体拮抗剂。
例如氯苯那敏(Chlorpheniramine)等。
此类药物的脂溶性大于乙二胺类和氨基醚类,因此抗组胺作用强,作用时间长。
马来酸氯苯那敏(ChlorpheniramineMaleate)
N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐,又名扑尔敏。
1.氯苯那敏分子结构中有一个手性碳原子,有一对旋光异构体,S构型右旋体的活性强于R构性左旋体,供药用为其消旋体。
2.氯苯那敏结构中有叔胺结构,当与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热,呈红紫色。
3.马来酸结构中有不饱和双键,马来酸氯苯那敏加稀硫酸,加高锰酸钾试液,红色褪去。
马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗剂。
(四)三环类
将上述的乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物的两个芳杂环通过一个或二个原子联接所得的化合物,也具有抗H1受体活性,从而得到三环类H1受体拮抗剂。
例如异丙嗪(Promethazine)和赛庚啶(Cyproheptadine)等。
不过这类药物往往还有其它药理作用,异丙嗪结构与抗精神病药氯丙嗪类似,有明显的镇静副作用。
赛庚啶抗组胺作用较强,还有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。
氯雷他定(Loratadine)、酮替芬(Ketotifen)是赛庚啶的结构类似物。
氯雷他定对外周H1受体有很高的亲和力,而对中枢受体的作用很低,为三环类无嗜睡作用的抗组胺药物。
酮替芬具有H1受体拮抗作用,还是过敏介质释放抑制剂。
多用于哮喘的预防和治疗。
1.盐酸赛庚啶(CyproheptadineHydrochloride)
1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物盐酸赛庚啶为三环类H1受体拮抗剂。
作用强于马来酸氯苯那敏,并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。
临床用作抗过敏药。
2.富马酸酮替芬(KetotifenFumarate)
4,9-二氢-4-(1-甲基-4-亚哌啶基)-10H-苯并[4,5]环庚[1,2-a]噻吩-10-酮反丁烯二酸盐酮替芬具有H1受体拮抗作用,还是过敏介质释放抑制剂。
(五)、哌啶类
哌啶类是无嗜睡作用H1受体拮抗剂的主要类型。
例如特非那定(Terfenadine)、阿司咪唑(Astemizole)抗组胺作用强,选择性阻断H1受体,无中枢镇静及抗胆碱作用,临床上用于过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病的治疗。
(六)、H1受体拮抗剂的构效关系
1.H1受体拮抗剂属竞争性拮抗剂,具有以下基本结构:
Ar1(Ar2)X-(CH2)n-N(CH3)2Ar1和Ar2为苯环或芳杂环,X=N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类),n通常为2。
芳杂环上可以有甲基或卤原子取代.两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物.
2.芳环与叔氮原子距离为0.5~0.6nm,即大约为两个碳原子的距离,缩短或延长这个长度都将引起话性的降低。
3.药物结构中两个芳杂环不共平面时才具有较大的活性,三环类药物也必须符合这个要求。
4.许多H1受体拮抗剂具有旋光异构体和顺反异构体。
不同异构体之间的活性和毒性都有一定差异。
二、过敏介质释放抑制剂
过敏介质释放抑制剂具有稳定肥大细胞膜抑制释放组胺分子的作用。
色甘酸钠(CromolynSodium)、酮替芬(Ketotifen)都属于这类药物,酮替芬还具有H1受体拮抗作用。
三、白三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。
白三烯(Peptidoleukotriene)是花生四烯酸的代谢物,是过敏性哮喘的致病因素,也是皮肤炎症的重要介质。
白三烯拮抗剂是正在发展中的一类抗过敏药。
缓激肽(Bradykinin)等可引发出广泛病理反应:
包括炎症,过敏反应、哮喘、卡他性鼻炎等。
缓激肽是一个直链状的九肽,如果把某个位置上的氨基酸去除或更换,或改变构型就可以得到激肽受体拮抗剂,为一类正在发展中的抗组胺,抗炎症,治疗哮喘的药物。
第二节抗潰疡药
消化性胃溃疡多发生在为幽门及十二指肠,其病因与体内的组胺,乙酰胆碱,胃泌素,前列腺素及其相关受体和胃壁细胞
/
-ATP酶(质子泵)均有密切关系。
现在临床使用的抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂。
一、H2受体拮抗剂
西咪替丁(Cimetidine)是第一个治疗胃溃疡的H2受体拮抗剂,它的发现开辟了抗溃疡药新领域。
其后研发出一系列不同类型的抗溃疡药物,主要类型有咪唑类、呋喃类、噻唑类、哌啶甲苯类等。
(一)咪唑类
西咪替丁(Cimetidine)是通过合理药物设计的方法得到第一个治疗胃溃疡的H2受体拮抗剂。
它是以组胺为先导化合物,保留其咪唑环,由于发现在咪唑环5位引入推电子基团可增强其对H2受体拮抗作用,因此在5位引入甲基,改变4位上的侧链,将侧链延长并在侧链末端引入胍基或硫脲基,将侧链中第二个亚甲基换成硫原子,由于发现分子中有硫脲基时可引起肾损伤及粒细胞缺乏症,以氰胍基取代硫脲基,得到西咪替丁。
西咪替丁(Cimetidine)
N-氰基-N'
-甲基-N"
-[2-[(5-甲基-1H-4-咪唑基)甲基]硫基]乙基胍,又名甲氰咪胍。
1.西咪替丁微溶于水。
分子结构中具有碱性的咪唑环,与盐酸成盐后易溶于水。
2.西咪替丁性质稳定,在室温、干燥密闭状态下,5年内未见分解。
3.西咪替丁与铜离子生成蓝灰色沉淀,再加过量的氨试液,沉淀溶解。
4.西咪替丁分子结构中有硫原子,经灼烧后放出硫化氢,能使乙酸铅试纸显黑色(生成黑色硫化铅)。
西咪替丁为H2受体拮抗剂,用于治疗胃及十二指肠溃疡等。
(二)呋喃类
将西咪替丁结构中的甲基咪唑环换成二甲氨基甲基呋喃环;
氰基亚氨基换成硝基次甲基,称为雷尼替丁(Ranitidine),抑制胃酸分泌的作用强于西咪替丁,副作用也低。
盐酸雷尼替丁(RanitidineHydrochloride).
N'
-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-亚乙基二胺盐酸盐
1.盐酸雷尼替丁为类白色或浅黄色结晶性粉末,有异臭,极易潮解,吸潮后颜色编深。
但是在室温干燥条件下稳定。
2.盐酸雷尼替丁分子结构中有硫原子,当用小火缓缓加热时产生硫化氢气体,可使湿润的硫化氢试纸变黑。
为H2受体拮抗剂,用于治疗胃及十二指肠溃疡等。
具有高效、速效、长效及副作用小等特点。
(三)噻唑类
用胍基噻唑环代替西咪替丁的甲基咪唑环;
用氨磺酰咪基代替氰胍基得到噻唑类的代表性药物法莫替丁(Famotidine)。
法莫替丁药理作用远强于西咪替丁和雷尼替丁。
对H1受体,M受体,N受体,5-HT受体,α,β受体均无作用,对细胞色素氧化酶P450也无作用。
对H2受体的拮抗作用,在低浓度时是竟争性;
在高浓度时,则是不可逆的。
同类药物例如尼扎替丁(Nizatidine),亲脂性强,生物利用度高,用于治疗胃及十二指肠溃疡。
(四)哌啶甲苯类
哌啶甲苯类为新型H2受体拮抗剂,例如罗沙替丁(Roxatidine)具有强效、长效特点。
(五)H2受体拮抗剂的构效关系
将咪唑类、呋喃类和噻唑类H2受体拮抗剂的化学结构进行比较,不难发现这些药物都是由
①碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环;
②平面、极性的基团;
例如西咪替丁的对应基团为氰基胍,雷尼替定为硝基脲,法莫替定则为氨基磺酰脒基,此外还有嘧啶酮,噻二唑等。
这些基团都是平面的,在生理PH值条件下离子化程度很低,能和受体形成一个以上的氢键。
③上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋转的柔性原子链联接。
链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。
链的长度与拮抗性有关。
二、质子泵抑制剂
-ATP酶又称为质子泵。
分布在胃壁细胞中,该酶催化胃酸分泌的第三步即最后一步,具有排出氢离子、氯离子重吸收钾离子的作用,向胃腔分泌浓度很高的胃酸。
质子泵抑制剂直接抑制
-ATP酶。
可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。
例如奥美拉唑(Omeprazole)和兰索拉唑(Lansoprazole)因为它们都有苯并咪唑的结构,故这类药物被称为苯并咪唑类质子泵抑制剂,这类药物是非竟争性酶抑制剂,它们与H+/K+-ATP酶发生共价结合,但是这种结合是可逆的。
兰索拉唑抑制胃酸分泌作用比奥美拉唑强2~10倍。
奥美拉唑(Omeprazole)
5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑,商品名洛赛克。
奥美拉唑本身为无活性的前药,口服后迅速被吸收,由于其具有弱碱性,能选择性的分布于胃壁细胞的低pH环境中,经氢离子催化为活性物质与
-ATP酶结合抑制胃酸分泌的第三步即最后一步。
临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。
治愈率高于H2受体拮抗剂。
复习测试题见:
仉文升、雷小平主编《药物应试指南》111~120页。
复习题(平时作业):
1.组胺H1受体拮抗剂有哪些结构类型,各举出一例药物名称。
2.写出盐酸苯海拉明的化学结构,说明其成品中可能含有何种杂质?
此杂质来源及对苯海拉明的稳定性有何影响?
3.写出化学名为N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐的组胺H1受体拮抗剂的名称及化学结构式。
指出其化学命名的母体及结构中手性碳原子的位置。
4.根据H1受体拮抗剂的结构类型,试总结写出该类药物的基本结构。
5.H2受体拮抗剂有哪些主要结构类型?
各举出一例药物。
6.写出雷尼替定的化学结构式,并说明与西咪替丁结构相比,有那些改变?
7.试说明奥美拉唑的作用机理及用途?
为什么说奥美拉唑是一种前药?
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- 过敏 溃疡
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