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给7只家兔在24小时内进行3次脑室灌流,即体温正常时(A),发热高峰时(B)和给大黄退热后(C),发热高峰时(B)和给大黄退热后(C),分别检测A、B、C3次灌流液内cAMP含量。
其结果为:
A3.37pmol/ml,B6.48pmol/ml,C3.07pmol/ml。
可见给于大黄后C点cAMP含量显著低于未给大黄的cAMP含量。
将C、B两点cAMP含量比较有明显不同(P<
0.05)。
由此可见,大黄可使发热家兔第三脑室灌流液内cAMP水平下降。
用7只家兔在感染前后进行两次脑室灌流,同时进行肛温测量,发热前为3.37pmol/ml,发热后为5.07pmol/ml,将发热前后cAMP水平进行比较,可以认为发热后cAMP水平升高(p<
实验还表明大黄不能使正常家兔cAMP水平下降;
用人工脑脊液对家兔脑室灌流液cAMP的水平无显著影响(p>
实脸结果表明,大黄可影响体温调节中枢内cAMP水平使感染性发热动物体温下降。
1.3大黄降温作用和对中枢神经系统PGE的影响
1.3.1对感染性发热家兔体温的影响 用体重为2.2kg-3.5kg健康成年青紫蓝家兔,发热模型制备方法同上。
将发热动物分为实验组和对照组(各17只),实验组在发热高峰时ig大黄水煎剂(5g生药/kg),对照组给等量自来水,给药(水)后,每4小时测肛温1次,连续3次,将发热高峰与降温之后的肛温进行比较。
结果大黄可使感染性发热家兔直肠温度下降:
肺炎双球感染发热的家兔给大黄水煎剂(8只)和白水(8只),大黄组动物降低幅度(X±
S1.25±
0.42)明显高于给水组(X±
S0.35±
0.20),p<
0.01。
测量10只正常家兔肛温后,立即给大黄,6小时后测量动物直肠温度,将给药前后直肠温度进行比较,给大黄前平均肛温为39.5±
0.18℃,给大黄后平均肛温为39.7±
0.43℃,p>
0.01,人黄对正常家兔体温影响不明显。
1.3.2对中枢神经介质PGE的影响 实验动物及模型制备方法同上。
PGE测定方法采用李振甲等建立的放射性免疫测定方法,检测第3脑室灌流液内PGE含量。
在24小时内,给5只家免进行3次脑室灌流,即体温正常时(A),发热高峰时(B)和给大黄退热后(C),分别检测A、B、C3次灌流液内PGE含量。
结果为:
A:
2.2±
1.5ng/ml,4.9±
2.2ng/ml,C:
1.5±
1.2ng/ml。
给大黄后的C灌流液PGE含量显著低于未给大黄的PGE含量,将C、B两点PGE含量进行比较有明显差异,p<
0.001。
表明大黄可使发热家兔第三脑室灌流液PGE水平下降。
实验还表明大黄可使正常家兔PGE水平下降(P<
0.01)。
与用药组同法进行实验,但C不给大黄,8只家免进行A、B、C3点脑室灌流检测PGE含量结果,A:
2·
8±
1·
6ng/ml,B:
9.1±
7.9ng/ml,C:
14.1±
12.0ng/ml。
可以看出,C与B比较,C不仅未见降低,还有升高趋势,P>
0.05,表明人工脑脊液对发热家兔PGE水平无显著影响。
实验表明,人工脑脊液对正常家兔PGE水平无影响;
但单纯灌流人工脑脊液,可使正常家兔肛温升高,而对发热家兔无明显影响。
大量实验证明,PGE是和体温调节有关的最主要的介质,尤其是在感染性发热中。
发热时,动物脑脊液内PGE水平增高;
应用解热药物退热后,其PGE水平下降。
将PGE注入不同种属动物体内,可导致相同的发热反应。
解热镇痛药物可抑制合成酶系统,和体温调节有关的其它中枢介质也和PGE相关。
因此,在发热的发病机理中,PGE占有重要的地位,探讨大黄对中枢介质pGE的影响实为阐明其降温机理的重要环节。
前列腺素是短距离局部作用的信息传递物质,仅在局部产生和释放,发挥其和一物活性。
由于家兔第三脑室紧邻下丘脑体温调节中枢,因而实验选用测定第三脑室灌流液内PGE含量,可反映体温调节中枢的变化。
从大黄对PGE影响的实验结果可以看到:
感染性发热家兔给于大黄后、第三脑室灌流液内PGE含量减低。
为确证其结果,还需考虑PGE含量降低是否由于灌流术或人工脑脊液的影响。
从正常和发热的两组家兔仅接受灌流而不给予大黄的实验结果表明,单纯灌流并未造成PGE水平降低。
同期结果还表明,体温正常的动物接受单纯灌流后肛温有所上升,PGE应当同时升高,但未见PGE水平上升,而接受肺炎双球菌感染的动物不仅发热更为剧烈,PGE水平也急居升高,其原因尚不明了。
但是体温正常的动物给予大黄后PGE水平也下降,因而更进一步说明,是大黄影响了PGE水平,而PGE又和感染性发热有关。
1.4大黄对家兔内毒素引起的发热及血浆cAMP和cGWP含量的影响
近年来研究表明,内毒素引起动物发热时,其血浆和脑脊液中的,AMP含量明显增高,但对cGMP含量的影响如何还未见有关报道。
为此采用大耳白家兔分成两组进实验:
用药组给予一定时的大黄煎液,然后注射一定量的大肠杆菌内毒素至致热。
并于6小时内测量肛温6次。
在注射内毒素前后1.5-2小时时从耳动脉采血,用竞争性蛋白结合法与放射免疫法以分别测定血浆中的cAMP和cGMP含量。
测定结果表明,用药组的平均发热高峰值T(40,15±
0.21℃)与平均体温反应指数TRI6(10·
97±
+1·
20cm2)。
均明显低于对照值(40.81±
0.23℃占20.96±
l.69cm2)。
用药组的血浆。
AMP平均含量(43.75±
7.01pmol/ml)致热前后无明显差异,分别为43.75±
7.01与47.76±
9.14),而对照组的血浆cAMP平均含量致热后显著升高(致热前后分别为43.00±
+7.95与63.33±
+17.38),致热后的含量显著高于用药组(P<
然而用药组的血浆·
cGMP平均含量(pmol/ml)致热前后无明显差异(分别为31.39±
4.65,27.19±
6.15),而对照组的血浆cGMP平均含量则致热后显著降低(分别为30.71±
4.61与23.87±
5.55)。
由此可计算出致热前后血浆cAMP/cowtP比值的变化,用药组无明显变化(1.43±
0.36与1.84+0.57)。
而对照组在致热后有显著升高(1·
44±
0·
36与2.68+0.62)。
上述结果表明:
大黄对家兔的内毒素引起的发热有明显的抑制作用。
大黄对家兔发时的血浆cAMP量升高与cGMP降低均有抑制作用。
1.5生大黄的抗炎作用机理
1.5.1对蛋清性足跖肿胀的影响a.对正常大鼠蛋清性足跖肿胀的试验:
用体重152-209g的大鼠28只雌雄兼用,分成4组,分别ig生理盐水5ml/只,大黄煎剂20g/kg和40g/kg,ip水杨酸钠250mg/kg,l小时后,由足跖部sc新鲜蛋清0.1ml/只,用容积测量法求出药前及药后每小时足肿胀百分率,同时记录每小时尿量及泻下作用发生的时间。
结果大黄煎剂20g/kg和40g/kg均有显著抗蛋清性足跖肿胀的作用(P值分别为<
0.05和<
0.01),在观察7小时内尿量未见显著变化,部分动物于药后3-5小时出现泻下作用,发生在抗肿胀之后。
b.对去肾上腺大鼠抗蛋清性足跖肿胀作用大鼠12只,体重181-236g,雌雄兼用,分成二组,去肾上腺后3日,分别ig生理盐水5ml/只,大黄煎剂20g/kg,同上法致炎后观察1小时后的足肿率,结果对照组跳肿率为98.0±
6.8,大黄组为79.2±
4.7(P<
表明去肾上腺动物使用大黄后仍具有抗炎作用。
1.5.2对甲醛性足跖肿胀预防作用
大鼠30只,体重176-240g,雌雄兼用,分3组,用药组ig大黄煎液20g/kg,1组ip水杨酸钠250mg/kg,对照用生量盐水,每日1次,连用3日,用药3日后向足跖部sc25%甲醛0.1ml/只,比较致炎后6小时的足肿率。
结果对照组为42.4±
7.2,大黄组19.5±
2.7(P<
0.05),水扬酸钠组26.3±
5.3(P=0.05)
1.5.3对棉球引起肉芽肿增生的影响
常规方法将大鼠制成模型。
各组于术后分别ig生理盐水5ml/只和大黄煎剂10g/kg,另一组用醋酸氢化考的松ip30mg/kg,每日用药1次,第8日处死,取出棉球肉芽肿,烘干后称重,结果对照组棉球干重为98.4±
4.9mg,大黄组为71.4±
4·
3mg(P<
0.01),氢考组为48.5±
1.5mg(P<
0.001)。
1.5.4对大鼠肾上腺中抗坏血酸含量的影响
两组大鼠分别ig生理盐水5ml/只,大黄煎剂40g/kg,2小时后处死动物取出肾上腺,仿Roe氏法测抗坏血酸含量。
结果对照组每1g肾上腺组织含抗坏血酸11.5±
1.5mg,大黄组含11.2±
1.0mg(P>
1.5.5对切除双侧肾上腺未成年大鼠存活时间的影响
幼年大鼠21只,体重74-100g,雌雄兼用,分成3组,切除双侧肾上腺后,第一、二组分别ig生理盐水2ml/只,大黄煎剂10g/kg,另一组sc醋酸氢化考的松15mg/kg,每日用药1次,观察1周存活动物只数,结果对照组存活1/7,大黄组存活2/7(P>
0.05),氢考组存活7/7(P<
1.5.6对切除一侧肾上腺小鼠所致对侧肾上腺代偿性肥大的影响
小鼠体重24-26g,雌雄兼用,第一组做假手术,其余各组均切除一侧肾上腺。
术后第一、二组ig生理盐水0.2ml/只,第三、五组分别ig大黄煎剂,第六组ip醋酸氢化考的松25mg/kg,每日给药1次,1wk后处死,取对侧肾上腺,称重。
结果表明,在大黄煎剂对3种不同炎症模型均有显著对抗作用,对以渗出和肉芽增生为主的炎症过程均有抑制作用,故临床应用大黄治疗多种炎症性疾患所取得的良好效果可能与大黄对炎症过程广泛影响有关。
大黄煎剂抗炎性肿胀的作用先于泻下作用,在本实验中未见有利尿作用,其消肿与泻下利尿作用无直接关系。
大黄的抗炎作用不以肾上的完整存在为条件,抗炎的同时不降低肾上腺中抗环血酸的含量,故可认为其抗炎作用主要不是通过垂-肾上腺系统。
大黄煎剂既不能延长未成年大鼠切除肾上腺后的存活时间,又不能对抗切除一侧肾上腺后致对侧肾上腺代偿性肥大。
因此表明,大黄煎剂本身不具有肾上腺皮质激素样作用。
1.5.7大黄对血管通透性的影响
采用125I标记人血清白蛋白作放射活性测定,标记物125I-白蛋白经电泳结合率试验,结合力在98%以上。
实验动物选用体重20-22g的健康小鼠,按体重配对分为大黄灌药组和生理盐水对照组。
动物灌胃后2小时,从ip125I-白蛋白0.1ml(5uci),30分钟后处死,洗出腹腔液,用FH-408定标器NaI井型闪烁晶体测得放射活性,最后换算成注入量的百分比。
血管通透性降低时,测量得的放射活性高,反之则低。
结果表明,大黄灌药组的血管通透性低于对照组,即药物对血管通透性有明显的抑制效应,经t值测验p<
用伊文氏蓝染料法测定相似的结果,两法都证明大黄具有降低血管通透性效应。
1.6大黄素抗炎作用机理
1.6.1大黄素对白三烯B4和PGE2生物合成的影响花生四烯酸的5-脂氧酶产物白三烯B4(LeukoTCMLIBieneB4,LTB4)是炎症反应的重要介质。
它主要由多形核白细胞、巨噬细胞、肥大细胞等产生。
白三烯B4可激活中性白细胞的多种反应,其中包括加速炎症介质的产生,并可促进中性白细胞在微血管内皮粘着,进而渗出血管,协同其它趋化因子使炎症反应扩大。
它在依赖中性白细胞的炎症反应中起着一种内在放大器的作用,因此寻找LTB4生物合成的有效药物受到重视,为此研究了大黄素对LTB4和PGE2生物合成的影响,以探讨其抗炎作用机理,材料:
大黄素临用前以0.01NNaOH溶解,生理盐水或缓冲液(pH8.1)稀释至试验浓度。
花生四烯酸(AA)、钙离子载体A23187、PGB2和LTB4标准品均为Sigma公司产品,PGE2放免药盒(国产),高效液相色谱仪:
Perkim-Elmer-3B系列,分析柱250×
0.46mmNueleosil-C18等。
大黄素对人血PNM合成LTB4及PGE2的影响为在无外源性AA的反应体系中,大黄素明显抑制A23187刺激PNM合成LTB4,抑制作用强度随大黄素浓度增高而增强,其IC50值为6.4×
10-6mol/L;
对PGE2合成无抑制作用,反而随浓度增大而合成增高。
在有外源性AA(终浓度5x10-5mol/L)的反应体系中,大黄素抑制LTB4的作用减弱,但仍呈明显的浓度效应关系,IC50值为2.5x1O5mol/L,大约是前者的5倍,相反,PGE2的产率也随大黄素浓度的增加而递增,其递增斜率比无AA反应体系者为陡。
1.6.2大黄素在体外全血反应体系中对LTB4及PGE2生成的影响大黄素浓度高达1x10-4mol/L时,对人全血中LTB4的抑制率仅为62.3±
4.8(n=3),PGE2的生成量为对照组的101.2±
10.1(n=3)。
1.6.3半体内试验,大黄素经体内给药后,可明显抑制兔全血反应体系中LTB4生成,给药5min后抑制作用即达高峰,但很快下降,30分钟后作用基本消失,至90分钟发现明显反跳现象。
大黄素对PGE2的生成无抑制作用,PGE2的生成在5-15分钟呈增加趋势,并于15分钟有显著差异,但30分钟后即与对照组无明显差别。
1.6.4体内试验,大黄素(10mg/kg)对正常家兔PGE2的生成无抑制作用,时效曲线的形状与半体内试验相似,血中PGE2的变化规律一致。
以上实验结果表明,大黄素在体内外条件下可抑制LTB4生物合成,对PGE2的生成无抑制作用,提示大黄素是一个选择性的花生四烯酸5-脂氧酶抑制剂。
这一结果为阐明大黄素的抗炎等机理提供了新线索。
1.7炮制对大黄消炎作用的影响
1.7.1对大鼠蛋清性关节肿的影响
按常规方法,大黄生品及炮制品煎剂的剂量均为8g/kg,对照组给同体积水,阳性对照用氢考20mg/kg,均为ig给药。
大黄冷浸液、大黄煎液、熟军煎液等对在鼠蛋清性足跖肿胀亦有显著的抗对作用。
1.7.2对巴豆油诱发小鼠耳部炎症的影响实验组给大黄生品及炮制品醚提物8g/kg(相当生药量),对照组用生理盐水,阳性对照用氢化考的松(氢考)20mg/kg,均为ip给药。
给药30分钟后,在小鼠耳部正、反两面各涂巴豆油0.05ml,4小时后处死小鼠,取两耳同一部位0.8mm组织,称重,以左、右两耳重量之差作为肿胀指标。
1.7.3对棉球肉芽肿增生的影响大鼠生品及炮制品醚提物对小鼠和大鼠棉球肉芽肿增生的影响:
选用30g左右体重雄性小鼠和150-200g雄性大鼠,按常规操作方法。
1.7.4对小鼠胸腺及体重的影响用体重12-18g小鼠56只,等分成7组,大黄生品及炮制品醚提物8g/kg(相当于生药量),对照组给等容积的生理盐水,阳性对照给氢考10mg/kg,均由ip,每日1次,连续7日,8日摘出胸腺,在组织天秤上称重,比较各组间的差异。
实验结果表明,大黄经炮制后消炎作用受到不同程度的影响,主要是酒炖大黄和大黄炭的消炎作用有所减弱。
大黄醚提物8g/kg(相当于生药量),ip7日后小鼠胸腺明显萎缩,这一现象提示大黄对炎症末期的消炎作用是否与免疫抑制有关。
2.对心血管系统的影响
2.1降压作用 1938年SupniewskiTV等报道,大黄素对动物有降低血压的作用,其降压作用与剂量有相关性。
大连铁道医学院曾报道,急性实验,大黄浸剂和去醇大黄酊剂iv给药,能使家兔血压明显降低。
还有报道,大黄水煮酒沉制剂iv给药,可使麻醉犬的血压降低,心肌耗氧量增加,提高心肌氧利用率。
波叶大黄多糖,十二指肠给药45mg/kg,可使正常大鼠血压降低20%,心率减慢12%。
2.2对心脏的作用 波叶大黄多糖0.86mg/ml,可使正常蟾蜍离体心脏收缩力增加29%,使衰竭离体蟾蜍心脏收缩力增加70%,心输出量增加58%。
应用电生理技术研究大黄对蟾蜍心肌收缩力的影响,发现大黄能使离体蟾蜍心脏的收缩力明显增强,心率减慢,(P<
随药物剂量的增加,心肌活动由兴奋逐渐转为抑制,并出现异位心律,增加细胞外液钾离子浓度,可恢复窦性心律,提示大黄对蛙心的强心作用有可能是通过抑制心肌的Na+-K+-ATP酶而实现的。
大黄还可对麻醉犬的心肌耗氧量、氧利用率、心输出量、心搏指数增加,而使冠脉阻力、左室功能等下降。
2.3对离体血管的作用 实验采用20只家兔的121条离体血管及22例病人在手术时离体的55条胃肠道血管,置于含有营养液的浴池中,通过换能装置记录血管条的活动及大黄对其影响。
药物用大黄醇提液,每1ml含生药1g。
结果表明,大黄醇提液具有兴奋这两类离体血管的作用,表现为:
提高离体血管条的收缩力,能增强部分血管条的自发节律活动。
实验还是显示酚妥拉明能拮抗大黄醇提液对离体血管条的收缩力。
2.4对微循环的影响 实验用英国种LACA系健康小白鼠,体重26-34g,大黄及对照组各10只。
大黄混悬液(由上海市卢湾区中心医院提供的临床制剂,配制成20%混悬液)以0.25ml/10ig。
给药后1、2小时观察微循变化。
微动脉:
大黄组10只动物;
给药l小时后微动脉血流呈线流6只,而出现红细胞聚集呈线粒流者4只,对照组给水1小时后,10只动物全为线流。
但统计处理X2测验0.05<
P<
0.1,差别尚不够显著。
2小时后大黄组5只动物为线流,5只线粒流,对照组10只仍为线流,血管口径无明显变化,微静脉:
大黄组10只动物给药后1小时微静脉血流呈线粒流4只,粒线流5只,粒流1只。
对照组给水1小时后10只动物8只为线流,2只粒线流,两组比较,X2测试差别非常显著(P<
2小时后大黄组6只动物为线粒流,4只粒流。
对照组9只线流,1只粒流,差别仍非常显著(P<
2.5对血脂代谢的影响 大黄对正常兔血清胆固醇无影响,但对因服胆固醇而血清胆固醇升高则有明显的抑制作用,血清胆固醇和总磷脂比值明显下降。
大黄(R.officinale)粗提物ip给大鼠(体重100克左右),8小时后测定血清胆固醇和尿素氮,结果每只大鼠给于5mg剂量时血清胆固醇十分明显升高。
波叶大黄(R.Otaoense)中提取的多糖有明显的降血指作用。
ig波叶多糖(RHP)100和200mg/kg,可分别使蛋黄诱导的高脂血症小鼠血清总胆固醇(TC)降低45%和46%,甘油三脂(TG)降低42%和67%;
肝脏TC分别降低63%和65%,TG降低14%和55%,过氧化脂质(MDA)降低49%和66%。
igRHP100和200mg/kg对正常小鼠血清TC无明显影响。
igRHP45和90mg/kg可分别使高脂饲料诱导的高脂血症大鼠血清TC降低48%和50%,TG降低30%和31%;
肝脏TC降低57%和62%,TG降低23%和30%。
MDA降低26%和41%。
用不同溶剂对大黄进行提取物对大鼠的实验性高胆固醇血症进行降脂试验。
结果表明,大黄的醇提部位有明显的降低血清总胆固醇作用。
石油醚提取部位作用不显著。
3.对泌尿系统的影响
3.1大黄蒽醌衍生物对家兔的利尿作用和肾髓质Na+-K+-ATP酶活性的抑制作用。
3.1.1蒽醌衍生物对家兔排尿、排Na+和K+量的影响取体重2kg左右雄金基拉兔,自由饮水,禁食18小时后麻醉,麻醉后以剂量为30mg/kgig给药,药物用0.1mol/LTris一HCI缓冲液(pH8.5)新鲜配制。
对照组给以同体积缓冲液。
(pH8.5)新鲜配制。
同时用50ml/kg生理盐水ig做水负荷,迅速打开腹腔,抽空膀胱内余尿,从膀胱腹面下部插管,每间隔2小时收集尿液1次。
大黄素和大黄酸对家兔排尿、排Na+和排K+有明显促进作用。
一般在给药后0-2小时排尿量即明显增加,2-4小时达高峰,分别为对照组的5.9和5.8倍(P<
0.005)。
8-10小时接近对照组水平,排Na+和K+量的增多与排尿量平行,给药后2-4小时高峰,Na+分别为对照组的4.4和4.6倍(P<
0.01);
K+分别为对照组3.2和3.9倍(P<
而芦荟大黄素和大黄酚的作用较弱,在给药后2-4小时排尿量分别为对照组的2.3和2.4倍(P<
0.01),排K+为对照组的1.6和2.3倍(P<
0.01),排Na+量则无显著变化。
作图法表明。
大黄素和大黄酸的利尿作用与排Na+作用呈良好线性关系,其相关系数分别为0.992和0.993,而排K+作用的线性关系较差,分别为0.406和0.790。
3.1.2蒽醌衍生物对Na+-K+-ATP酶活性的抑制作用大黄素、大黄酸和芦荟大黄素对Na+-K+-ATP酶活性都有很强的抑制性作用。
由Hill方程求得50%抑制率的药物浓度分别为9.8±
1.4,11.0±
1.9和19.3±
2.8ug/ml。
用Dixon作图法对大黄素、大黄酸和芦荟大黄进行动力学分析,表明这3种药物对Na+-K+-ATP酶活性有较强的抑制作用,其ki值分别为1.30±
0.76,1.41±
0.63和7.41±
1.10x10-6mol/L。
以上实验表明,大黄素和大黄酸对兔肾髓质而Na+-K+-ATP酶活性有较强的抑制作用,而是一种调节酶,肾小管Na+的重吸收是通过Na+-K+-ATP酶的主动转运过程,而大黄素和大黄酸对此酶有很强的抑制作用,致使Na+的重吸收减少,尿中排Na增多,因而达到其利尿作用。
3.2对动物氮质血症的治疗作用机制 Wistar系雄大鼠用含0.75%腺嘌呤饲养喂养,制作成慢性肾功能不全模型。
大黄为四川雅安出产的雅黄,切碎后,200-300g加水800ml,煎煮后进行过滤,滤液经冷冻减压浓缩后呈黄色粉末,溶于生理盐水中供ip给药或溶于自来水中作饮料。
实验方法:
在用含0.75%腺嘌呤饲料喂养大白鼠的同时实验组每日每只大鼠ip5mg大黄生理盐水溶液,对照组用生理盐水。
给药后d6、12、18、24、30断头处死采血取血清,脏器作生化检查,结果:
大黄对血中尿素氮、肌酐的影响大黄组与对照比较尿素氮量有显著降低,尤其是d24降低了35%,血中肌酐量从d6-24与对照相比较
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