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cardiovascularsystem
高血压病,冠心病等心血管疾病是成为现代社会
中危害人类健康的最常见的几种慢性流行性疾病,细
胞凋亡坏死和心血管重构参与这些心血管疾病的发生
发展.心室重构是心律失常,心力衰竭的独立危险因
素之一,动脉重构是动脉硬化的基础,因此如何有效地
保护心血管系统已成为当今关注的热点问题.肾上腺
髓质素(adrenomedullin,ADM)是1993年由日本学者
Kitamura等从人的嗜铬细胞瘤组织中发现并分离的一
种心血管活性多肽..对心血管系统有多种生物学
功能.现就.肾上腺髓质素对心血管系统的保护作用机
制研究进展作一综述.
1ADM的生物学特性
1.1结构特点
人ADM前体有185个氨基酸残基,其N端有21
个氨基酸残基组成的信号肽,在内源性内肽酶作用下
裂解为5个片断:
(1)信号肽;
(2)PAMP(pread.
renomedullin-N-20-peptide);
(3)ProAM45-92);
(4)
ADM(ProAM95-146);
(5)ProAM153-185(adrenoten-
sion)又称.肾上腺髓质紧张素.ADM前体中第95
位至146位氨基酸残基水解后形成ADM,共52个氨
基酸组成,第16位和第12位为半胱氨酸,形成一个二
硫键组成的环状结构,该环状结构是扩张血管的生物
活性不可缺少的部分53.ADM基因位于11号染色体
上,由4个外显子和3个内含子组成.
1.2ADM的受体
目前认为,ADM可以和两类受体结合发挥生物学
效应,即CGRP受体和ADM特异性受体.1998年
McLatchie等发现克隆了一组新蛋白即受体活性修
饰蛋白(receptoractivitymodifyingproteins,RAMPs),并
提出CRLR(calcitoninreceptor—likereceptor)是ADM/
CGRP共同的核心受体,RAMPs与CRLR结合决定了
受体的ADM或CGRP特异性,细胞膜上共同表达的
RAMP1/CRLR构成了CGRP受体,RAMP2/CRLR复
合物构成了ADM受体,RAMP3的功能还不清楚,
RAMP3/CRLR也可能作为ADM受体.ADM/CGRP
核心受体CRLR的功能需要受体组成蛋白(receptor
componentprotein,RCP)参与,RCP作为一种连接蛋白
连接CRLR与ADM/CGRP刺激引起的信号通路中的
下游分子,至于RCP是如何连接的,目前尚不清楚,研
究提示还可能存在其他的ADM受体?
.
心血管病学进展2006年第27卷第4期AdvCardiovascDis,July2006,Vo1.27,No.4
1.3分布
ADM广泛分布于嗜铬细胞瘤,肾上腺髓质,肺,血
液,血管内皮细胞,血管平滑肌,肾,脾,十二指肠,脑,
颌下腺,心,胰,腺垂体,脉络丛,成神经节细胞瘤,神经
纤维瘤等多种组织,以肾上腺髓质,腺垂体,胃,脑,肺,
心,肾等浓度较高.血管内皮细胞和血管平滑肌细胞
是血浆ADM的重要来源'
"
.血管内皮细胞,血管
平滑肌细胞,心肌细胞和成纤维细胞都能合成和分泌
ADM….
1.4ADM生理功能
其主要的心血管生物学效应有扩张血管,强效利
钠利尿,降低血压,抑制血管平滑肌增殖和正性肌力作
用.在其它系统中,ADM可扩张支气管,抑制气道重
塑;
可作为神经递质,调质或激素参与神经调节;
可抑
制ACTH和胰高血糖素的释放,减弱促肾上腺皮质激
素释放素(CRH)的效应,增加胰岛素和c肽的分泌;
ADM还对生殖和骨骼等系统的功能有不同程度的调
节作用"
1.5ADM作用的信号途径
ADM受体活化后通过多种信号转导通路实现其
功能.除主要的由Gs蛋白介导的腺苷酸环化酶/
cAMP系统外"
'
细胞内钙离子([ca]i)通路,NO
信号途径,丝裂原活化激酶(MAPK)通路和ATP依赖
的K通路等也参与ADM生物学作用的发挥.
2ADM对心血管保护作用
2.1ADM抑制细胞凋亡
近年来,许多证据表明细胞凋亡存在于冠心病,高
血压,心力衰竭及心肌病等多种心血管疾病中.所
以抗细胞凋亡是心血管保护作用机制之一.
2.1.1ADM抑制心肌细胞凋亡:
Tokudome等研究
显示ADM有明显的抑制阿霉素(DOX,一种抗肿瘤药
物)诱导新生大鼠心肌细胞凋亡,并初步观察可能是
通过依赖cAMP机制而发挥抑制凋亡的作用.Yin
等研究显示ADM则通过Akt—GSK信号传导路径在
心肌缺血/再灌注(I/R)损伤Wistar大鼠抑制心肌细
胞凋亡的作用.Okumura等也对ADM对sD小鼠
心肌缺血/再灌注损伤抗保护作用的研究,同样表现出
明显的抗凋亡作用,其作用机制为PI3K/Akt信号转导
路径.以上研究其不同的凋亡机制可能与动物种属间
的差异或损伤机制有关.
2.1.2对血管内皮细胞凋亡的保护:
Zhou等¨
结扎
并穿刺成年大鼠盲肠,开始凋亡时静脉输AMBP一120
min,持续给予ADM,在对照组细胞凋亡明显,且Bcl一2
mRNA和蛋白质表达下降,Bax没有变化,而ADM/
AMBP一1组凋亡明显减少,且Bcl一2蛋白水平明显升
503?
高,Bax基因表达显着下降.显示ADM/AMBP一1有效
的抑制败血症导致的血管内皮细胞的凋亡,但是具体
机制还是不明.Kato等研究显示,ADM通过自分
泌/旁分泌对去血浆内皮细胞凋亡起保护作用,其作用
不依赖于cAMP途径,对细胞内钙离子浓度亦无影响.
2.2ADM抑制心血管系统纤维化
在各种心脏疾病过程中,心肌成纤维细胞增生及
心肌间质胶原纤维异常堆积,增加非肌细胞间质的成
分,造成心室壁僵硬,顺应性降低,舒缩功能障碍,最终
引发心力衰竭.冠状动脉及微血管结构的改变,发展
为冠心病.因此,有效抑制心肌及血管成纤维细胞增
殖,是心血管防治的策略之一.
Tomoda等报道ADM以自分泌/旁分泌方式作
用于心肌成纤维细胞,成纤维细胞合成分泌具有免疫
活性的ADM(IR—ADM)是心肌细胞的2.8倍,白介素一
1p(IL一1p),地塞米松,肿瘤坏死因子一(TNF—)和脂
多糖(LPS)增加IR—ADM的分泌,转化生长因子一B
(TGF—B)则使其分泌减少,ADM通过与CGRP高亲和
力的受体结合激活cAMP/PKA途径发挥生物学活性.
ADM降低血管紧张素Ⅱ(Ang1I)与AT型受体结合
及AT型受体的A亚单位mRNA表达,ADM虽然不
能减少心脏成纤维细胞胶原的基础合成,但却能削弱
AngII诱导的胶原合成.Tsuruda等对成年大鼠
注射AngII建立高血压模型,然后给予ADM进行治疗
的对比研究显示,在给予AngⅡ诱导高血压大鼠的冠
状动脉周围成纤维细胞明显增生,胶原蛋白大量沉积
及基因表达明显增加,左室一平滑肌肌动蛋白过度表
达.给予ADM14d后以上指标明显减少.表明ADM
对心血管系统重构中有抗纤维化作用.
2.3ADM通过抗氧化应激来对心血管起保护作用
Yoshimoto等研究表明ADM对AngII诱导的
培养大鼠血管平滑肌细胞损伤有显着内源性抗氧化作
用,AngII诱导细胞内的活性氧族的产生,增强氧化还
原敏感c—Jun氨基酸激酶(Redox—sensitivec—Junamino—
terminalkinase,JNK)和细胞外信号调节激酶(ERK1/
2)活性,ADM结合其受体通过cAMP/PKA机制直接
抑制细胞内源性活性氧(ROS)产生及抑制JNK活性.
提示内源性ADM是血管内皮和血管平滑肌细胞的抗
氧化因子.
2.4ADM在缺血/再灌注骨髓干细胞移植中的作用
Fujii等对大鼠冠脉进行结扎后,分别或联合给
予ADM,骨髓干细胞(MNC)移植,进行血流动力学和
组织学分析,ADM组和MNC组比对照组心肌梗死面
积明显减少,而ADM/MNC联合组更为显着,只是
ADM—MNC组左室随时间压力的最大变化和左室短轴
504?
血管病学避堕06第27堂堑塑4d
缩短率有显着改善,这种效应可能为ADM本身有促
进血管的生成,且能诱导MNC分化为内皮细胞,抑制
MNC的凋亡.
1wase等对肢体缺血/再灌注分别或联合给予
ADM,骨髓干细胞移植等研究显示,联合给予ADM/骨
髓干细胞组可以明显增加毛细血管的密度,激光多普
勒指数显示血流量显着增加.研究显示ADM此效应
的机制可能是对促进血管的生成,移植骨髓干细胞的
凋亡,促进其黏附及诱导分化为内皮细胞方面都有明
显的作用.
2.5ADM通过血流动力学的改变来对心血管起保护
作用
Charles等"
研究了ADM对绵羊血流动力学的
影响,以1.7pmol/min和17pmol/min的速度滴汪9O
minADM后与对照组相比,右心房压,动脉收缩压及
外周阻力均明显下降,心输出量则显着增加.
王新宴等研究结果显示:
与对照组比较,高血
压1级组与2级组血浆ADM水平均显着升高;
而两
组间血浆ADM水平无显着差异;
表明原发性高血压
患者存在血浆ADM水平升高,但与分级无关.原发
性高血压患者血浆ADM水平升高的机制尚不清楚,
有研究表明ADM可以降低自发性高血压大鼠血浆内
皮素水平,抑制离体大鼠主动脉释放内皮素和AngII,
下调肾脏组织和血管内皮细胞表达内皮素mRNA,升
高的ADM通过抑制内皮素和AngII的合成与释放达
到降低血压的目的.因此,ADM水平升高可能是
机体对血压升高的一种代偿.
Hirayama等,检测了68名慢性充血性心力衰竭
(CHF)患者的血浆mADM和iADM浓度,发现CHF
患者的血浆mADM及血浆iADM比对照组明显升高,
并且心功能级别越高,mADM水平升高越明显;
12名
严重CHF患者经治疗7d后升高的血浆mADM和
iADM明显下降,而且其浓度与肺毛细血管楔压,肺动
脉压,右房压,心胸比例,心率及血浆ANP和脑钠肽浓
度明显相关,即血浆mADM和iADM的浓度与CHF
严重程度成比例地进行性升高,故认为升高的ADM
可能作为一种防御机制来阻止CHF的进一步恶化,在
CHF中发挥代偿作用.
从以上可见ADM可以通过改善血流动力学来对
心血管起到保护作用.
3结语与展望
ADM作为一种新的血管活性多肽,具有多种有意
义的生物学效应.目前认为ADM主要通过它的强有
力的生物学效应,如抗细胞凋亡,抑制纤维化,抗氧化
应激,扩张血管改善血流动力学等在多种心血管疾病
CardiorascDis.几"
2006.!
/o1.27.No.4
中起防御,代偿作用,并对内环境稳定有维持作用.目
前ADM已被应用于志愿者并观察到了有意义的作
用,使之有可能为治疗心血管疾病提供新的途径.当
然今后还有很多问题需要解决,如ADM的药物代谢
动力学,在人体内的疗效反应和不良反应,及药物的大
量人工合成等有待研究.
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