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因此,寻找疗效高副作用小的方法是抗癌治疗的方向。
随着分子生物学的发展,针对肿瘤基因进行靶向治疗成为癌症治疗研究的方向。
药物作用于肿瘤某分子、某基因等靶向部位,一方面提高了疗效,另一方面减少了药物的用量。
寻找能成为肿瘤治疗的标靶已成为治疗肿瘤的前提之一。
可能成为药物作用的标靶包括:
癌细胞具有的特殊的抗原、特殊生长因子受体、肿瘤血管生长相关因子、癌细胞特殊信息传递途径中的各种分子、癌细胞内细胞周期和细胞凋亡的调控分子等。
凋亡抑制因子家族中有一个新成员survivin,在凋亡和细胞周期的基因调控中发挥着重要的作用,越来越成为有吸引力的治疗靶点之一。
1survivin的分子生物学特性
survivin是由Altieri等在1997年发现的,是IAP(inhibitorofapoptosisofprotein)家族的成员,由142个氨基酸组成的相对分子质量为16.5×
103的蛋白[1]。
它是一种凋亡抑制因子,主要表达于细胞周期的G2/M期。
survivin基因位于染色体17q25靠近端粒的位置,由3个内含子和4个外显子组成。
IAP家族蛋白包含2个或3个串联的含有半胱氨酸/组氨酸的杆状病毒IAP重复序列(baculoviralIAPrepeat,BIR),与此相邻的羧基末端含有一个环指结构,只有含有BIR2功能区的IAP蛋白分子才具有结合和抑制死亡蛋白酶(caspase蛋白酶)的功能,单一的BIR1、BIR3或环指结构以及他们的任意组合蛋白体均无此效应[2]。
而survivin仅含单个BIR单元,其C末端是兼性的α螺旋,没有环指结构[3]。
survivin通常以二聚体形式存在。
这些特殊结构可能是其凋亡抑制功能的结构基础。
2survivin的分布
2.1在组织中的表达与分布survivin广泛表达于各种胚胎组织中[4],并受生长发育调节。
随着胚胎的发育成熟,survivin的分布逐渐局限,表达水平逐渐降低,在终末分化组织中不表达。
它过多表达于绝大多数常见的恶性肿瘤如肺癌[5]、乳腺癌[6]、结肠癌[7]、胃癌[8]、食管癌[9]、胰腺癌[10]、肝癌[11]、子宫内膜癌[12]、卵巢癌[13]、霍奇金病[14],以及大约50%的非霍奇金淋巴瘤[1]等,而在这些肿瘤中相对应的正常组织不表达survivin。
Miyachi等[15]对survivin在胃癌中的表达情况进行了研究,发现107例胃癌标本中有105例survivinmRNA表达阳性,survivinmRNA的表达与胃癌的组织学分型以及胃癌浸润的深度无关,但与胃癌的淋巴结转移密切相关。
他们认为survivinmRNA表达的增加出现在胃癌发生的早期,并且survivinmRNA表达水平的高低可以作为判定胃癌患者淋巴结转移潜能高低的指标。
2.2survivin在细胞中的分布Fortugno等[16]对survivin亚细胞定位进行了深入的探讨,认为在细胞内有2个survivin蛋白池,一个是胞质池,一个是核池,蛋白池的核浆比为1∶6。
80%的胞质池与有丝分裂期的中心体、微管、中期和后期的有丝分裂纺锤体微管、纺锤体两极紧密相关,而20%的survivin的胞核池与中期染色体着丝粒和后期中央纺锤体中间带紧密联系。
3survivin的功能与作用机制
survivin在细胞凋亡和增生中发挥重要作用,在肿瘤新生血管的形成中也有一定的作用。
3.1抗凋亡作用实验显示[17],survivin通过内源性和外源性2条凋亡信号通路直接或间接抑制caspase-3、7而实现其抗凋亡功能。
其具体作用机制目前尚不清楚。
目前比较趋于一致的认识是,survivin可能是通过线粒体途径实现抗凋亡功能。
在转基因动物实验上显示,survivin定位于线粒体上,并且与上游的caspase-9和第2凋亡刺激因子(SMACE/DIABLO)相互作用,最后影响终端效应子caspase-3、7的活性,使细胞发生凋亡[18]。
3.2调控有丝分裂,参与细胞增殖有研究提示[19],survivin在细胞分裂晚期参与染色体的分离和胞质分裂的完成。
survivin敲除鼠的动物实验也证实了survivin在有丝分裂中起着重要作用,并证明survivin同样在胚胎发育时期是至关重要的。
在起初胚胎发育的2.5天,纯合子survivin基因的删除导致微管集合失败、有丝分裂纺锤体后缺失、紊乱的微管排列和多核细胞形成,最后导致胚胎死亡[20]。
3.3调节肿瘤血管生成正常血管内皮细胞不表达survivin,而体内外研究证明肿瘤血管内皮细胞过度表达survivin,使得肿瘤血管内皮细胞凋亡减少,有利于肿瘤生长[21]。
总之,肿瘤组织过表达survivin可以避开凋亡检查点,使细胞进行异常有丝分裂,同时survivin的过表达对抗多种广泛的凋亡诱导[22]。
4survivin是一个抗癌标靶
一种理想的分子标靶应有以下特点[23]:
①大多数癌细胞有此标靶且大量表现;
②与癌症的致病机制有关;
③与癌细胞的生存功能有关;
④其功能对正常细胞是不必要的或较少有表现;
⑤此分子标靶在肿瘤中少有变异性或突变率低;
⑥不易由细胞表面脱落或分泌。
而survivin具有上述特点,因此可以作为肿瘤治疗的标靶。
5靶向治疗
药物现在,survivin已经成为倍受关注的抗肿瘤治疗的新靶点[24],以survivin为靶点的拮抗分子纷纷研究出来,如:
应用反义survivin降低细胞凋亡的阈值,促使肿瘤细胞凋亡增加;
RNA干涉survivin基因的表达;
设计survivin突变体以及特异性抗体的免疫治疗[25]。
这些策略具有良好的靶向性、特异性及安全性。
5.1反义survivin反义技术是根据核酸互补杂交原理特异性抑制特定基因mRNA表达的一种生物高技术。
利用反义技术合成的药物称为反义药物。
反义药物一般是指以特定基因(mRNA)为靶,并与之特异性互补结合的一段约由20个核苷酸组成的人工合成寡核苷酸。
反义核酸可以与RNA形成DNA-RNA异源双链,也可形成RNA-RNA双链。
将反义核苷酸转染到细胞内,阻断内源性survivinmRNA的表达,已取得了可喜的结果。
在许多肿瘤细胞系中进行了实验,如肝癌细胞系[26]、肺癌细胞系[27]、胃癌细胞系[28]、胰腺癌细胞系[29]、卵巢癌细胞系[30]、乳腺癌细胞系[31]等,反义survivin寡核苷酸可以诱导这些细胞的凋亡。
自Zamecnik等[32]首次报道以反义寡核苷酸抑制劳氏肉瘤病毒复制后,反义寡核苷酸便迅速应用于肿瘤的研究。
无论是生物合成的还是体外合成的反义寡核苷酸,只有进入靶细胞,才可与靶向基因结合,发挥调节作用。
反义寡核苷酸是如何进入细胞内、转染效率的高低、剂量多少等,是其开发应用中的瓶颈。
分子生物学技术的发展及各种运送载体的出现和改进,如利用脂质体等介导反义分子、电转染、噬菌体运用、改造反转录病毒等方法已使转染效率明显提高[33]。
我们相信,随着分子生物学技术的发展,这一问题最终能得到解决。
目前,还不清楚反义核苷酸是如何抑制肿瘤生长的。
较一致的看法是,对survivin的干扰有可能导致肿瘤细胞有选择性的凋亡[18]。
然而不能排除另外一种可能,即靶向survivin的基因治疗可能损害内皮细胞的活性,从而干扰肿瘤血管生成。
这是因为研究发现在肿瘤血管增殖或塑型期,内皮细胞内survivin表达增加[34]。
5.2免疫技术目前有几个研究小组已经开展了这方面的研究,他们在体外和体内均观察到T细胞能够产生一种活性很强的、针对survivin多肽的细胞毒性作用[35-36]。
而且这种细胞毒性作用具有特异性,对正常组织无影响。
研究显示,针对于survivin的肿瘤特异性免疫反应,可用于肿瘤疫苗的研究。
5.3RNA干扰survivin表达技术RNA干扰(RNAinterference,RNAi)是指在生物体细胞内,外源性或内源性的双链RNA(double-strandedRNA,dsRNA)引起与其同源的mRNA特异性的降解,从而抑制survivin基因的转录和表达,具有高度特异性、高效性的特点。
有研究者[37~39]利用RNA干扰技术设计针对survivin的dsRNA来抑制survivin基因的转录和表达,实验取得一定的成功。
5.4survivin显性负突变(dominant-negativemutant)体诱导细胞凋亡survivin的多肽序列中,34位氨基酸为苏氨酸,是细胞周期素依赖蛋白激酶P34-cdc2的磷酸化位点,该位点的磷酸化对维持survivin的凋亡抑制功能非常重要,以丙氨酸取代后的人工突变体(T34A)可以使凋亡抑制功能丧失,Mesri等[40]发现PAd-T34A(复制缺陷的腺病毒携带编码survivin突变体)感染乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、肺癌、大肠癌等细胞株,导致细胞色素C从线粒体释放,促进caspase-3活化引起肿瘤细胞凋亡,而PAd-T34A不影响成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等处于增殖状态的正常人类细胞的生存能力。
该研究同时显示PAd-T34A可以促进肿瘤血管内皮细胞的凋亡。
除了T34Asurvivin突变体可以诱导细胞凋亡外,另外还有C84A(Cys84/Ala)突变体[19],它与野生型survivin蛋白竞争中心粒,抑制野生型survivin蛋白与中心粒的结合,从而剥夺野生型survivin蛋白的抗凋亡促增殖的双重功能,最终导致细胞凋亡和细胞分裂缺陷,出现多核细胞和多极点细胞。
总之,以survivin为靶点很可能是一种理想的肿瘤治疗策略,不但可以提高抗肿瘤疗效,而且能弥补其他治疗措施的不足,在临床肿瘤治疗中可能有广阔的应用前景。
当然,如果要将其成功地应用于临床,尚需要更多的体内体外实验来不断地完善和改进所遇到的问题。
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