实施新版GMP技术性问题答疑500题.docx
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实施新版GMP技术性问题答疑500题
实施新版技术性问题答疑题
说明:
、本《答疑》列出的问题,主要由中国医药设备工程协会在成都、长春、济南、长沙、广州召开的实施新版专项技术交流会上搜集,四川省医药保化品质量管理协会也提供了部分问题。
所有问题的解答先后由国内知名专家邓海根、锺光德、姜国明、丁德海、郑晓、葛均友等集体参与讨论确定,由邓海根老师统稿后经参与讨论的专家审定,并由锺光德校订、整理。
本解答内容,仅可为解决实际问题时提供一个参考,不作为实施版的依据或判定原则;若有与国家食品药品监管部门的解释不一致之处,均应以法定机关的解释为准。
任何具体技术问题的解决,都必须紧密结合自身实际并基于科学,正确把握质量风险管理的原则和方法,切忌生搬硬套或脱离规范原意。
由于版权问题、篇幅及时间等因素,答疑在可能条件下引用了美国注射剂协会的一些要求,也一并供参考。
、阅读范例:
对所提问题,尽量在规范原文中注明来源以便引导,但标注的条款编号在内容上不一定具备直接准确的对应性,这需要在阅读中加以注意。
其拼音缩写的含义如下:
、(十三):
表示“通则第条第十三款;
、
(二):
表示“附录第七十七条第二款”;
、,其他。
不能获得规范对应条款但属于相关范畴的具体问题归入此类。
无菌药品部分
(一)通则()
答疑内容不仅适用于无菌药品
.除中规定的定期再验证外,其余验证的再验证周期是否由企业结合实际情况而定?
如检查方法的再验证?
()
答:
是的,由企业根据自己的实际情况决定。
延长或缩短视设备、设施的维护状况而定。
.洗烘罐联动线中洗瓶机与灭菌箱的一小段连接,仅用玻璃密封,如何控制尘埃粒子的污染?
如采用高效保护,但该处较潮湿,容易破坏高效,应如何处理更好?
()
答:
不管哪种型号的洗瓶机,在洗瓶过程中有大量的水及水汽,这一个小的空间中,已不能用一般洁净区空间的标准去考察空气中微粒问题(不能在高温高湿下测试),此外,如在这一小段采用空气高效过滤器局部保护,高效过滤器必然长菌,带来更大的风险,因此,不应采用单向流保护。
另一方面,如图所示,在排湿气过程中,预热段经高效过滤的空气将流向这个区间,它事实上不断起着清除可能的微粒的作用。
有企业做过这样的试验,在洗瓶机不喷水及隧道灭菌器不加热的条件下,可测得这个区域的空气粒子达到了百级的要求。
.冻干机未带蒸汽灭菌功能,能否增加过氧化氢发生器对接冻干机灭菌而达到新版的要求?
()
答:
按质量风险管理的原则,凭数据说话,如能达到在线灭菌同样的要求,按规范通则条,应是可以认可的。
.水针生产线(三条线)使用一台空调机组,如何保证符合新版要求。
(()
答:
如果只生产一个品种,产量又特别小,也许是可能的。
应根据具体情况,通过风险管理获得适当的结论。
.请问对原有设备作改造,需要做设计确认吗?
只做风险分析够不够?
()
答:
请注意,不要将风险分析与设计确认分离开来讨论,因为(优良工程设计规范)中,风险管理是它三个关键要素的第一要素,第二要素是费用控制,第三即是项目的管理。
设计确认必须通过风险分析,应将风险管理的理念融入现行质量体系中。
年月日,分布了一个文件(),它就特别强调将风险管理融入现行质量体系的理念。
再说你的问题,简言之,应做设计确认,然而,是否要请外部专家,还是由企业自己来定,这要根据实际情况确定。
如果你只是用一个新型的设备,例如用一个立式的安瓿洗瓶机,来替代老式的安瓿洗瓶机,这样的确认完全可以由企业自己根据供货商提供的信息完成。
.粉针剂无菌分装工艺验证需不需要每个品规都进行验证?
可不可以以最大产量最长时间做代表进行验证?
()
答:
通过质量风险管理来确定,因为实际生产中可能因规格不同而采用不同的模具(灌装头、灭菌车等)。
.清洗后容器应存放于干燥的区域,如何进行设计使存放的容器达到干燥的条件,同时便于操作?
()
答:
一般情况是将容器倒置,由于房间有通风,有换气次数,能凉干即可。
国外企业有的采用干燥箱,以定时吹热风的形式干燥。
当然也可采用带干燥程序的脉动真空柜,洗好后,基本不存放了,不必再过多考虑干燥区的地点及条件。
.灭菌柜验证过程中,一定要求每个品种,每个规格都单独做验证吗?
()
答:
估计提问的人是想问:
产品灭菌工艺的验证,是否需要做每个品种,每个规格均为批?
当你对不同灭菌柜的工作原理理解后,你就不会提出这样的问题。
对过热水喷淋灭菌柜而言,如是玻瓶,最大及最小规格可能做三批,中间规格可能只做一批,然后作风险评估。
许多试验是用模拟品来做的,因为已证实了温度场的分布,证明了设备的可靠性能,每个品种,每个规格都单独做三批验证是没有必要的。
蒸汽灭菌及(蒸汽与空气混合物)的情况与此类似。
.药厂所有的生产检验用设备,是否都需要做风险分析,如果在风险分析与验证(确认)之间建立关联?
()
答:
请注意对上一问题的答复。
我们需要通过学习,加深对我国规范中风险管理理念的理解。
的,可供参考。
.无菌药品生产用管道安装需注意的方面?
()
答:
规范有原则要求,另可参照(美国工程师协会)的技术标准实施。
.水系统、空气净化系统的验证周期应如何掌握?
()
答:
水系统的初期验证一般为三周,由于季节变化可能影响水质,因此,在一年后,须对监测的结果进行回顾分析,如数据显示稳定可靠的结果,则验证合格。
准确地说,验证的周期为一年,尔后才是日常运行及监控阶段。
系统也有类似情况,但对初期验证是天还是天,视企业不同情况而定,不作规定。
季节的影响主要是温湿度,如产品有特殊工艺要求(如泡腾片生产的湿度通常要低于),应能保证生产工艺的正常运行,不给产品带来质量的风险。
.物料取样可否使用洁净采样车?
无菌制剂所用物料与非无菌制剂物料可否共用一个取样间?
()
答:
如是非无菌药品,通常可用洁净采样车。
如是可最终灭菌产品的原辅料,可在条件取样;无菌原料药的取样,应在的条件下完成。
不同要求的取样间不应共同同一取样间。
.在某药厂项目改造中有以下两种情况:
、一条水针生产线,生产两种产品,一种是最终灭菌产品,一种非最终灭菌产品;、厂房二层为头孢类产品(固体),一层为普通固体制剂,但头孢产品的外包设在一层,此二个方案可行性如何?
()
答:
对此没有详细规定,方案)中,将要求相差很大的产品放在一起生产,从质量及费用这二方面看是不合理的,除非一年的产量特别小,厂房闲置率十分高;方案)中,普通固体制剂与头孢的暴露部分已分开设置,头孢的外包放在一层,也不是一个很理想的方法,要看外包装的形式,如是胶囊,出现破损概率较大;如是已装入瓶子的片剂,只是贴签、装箱则风险较小。
总之要根据具体情况,作风险评估。
如何掌握的解释权在国家局。
.老式联动线(小容量注射剂)必须改进才能通过新版吗?
()
答:
再次说明,规范只规定管理目标和要求,不规定具体的技术手段。
国际上,从来没有哪个版本的规定,某型号的设备可通过,而别的型号则不能通过。
设备的改进通常通过国家标准或行业标准的变更而更新,不是由做出规定。
问题中的“老”和“新”是个含糊的概念。
老联动线也有可能达到新版标准的要求,这要看它对产品及工艺相关的风险而定。
.按照版药典,新建项目厂房的中,微生物及尘埃粒子的检测点及取样量如何确定?
车间运行一年后,如何进行厂房的再确认?
()
答:
在调试完成后,要验收是否达到设计标准,因此,应按《洁净室施工及验收规范》要求验收。
厂房的洁净度测试是静态要求,悬浮粒子测试的取样点及取样量要按的要求去做,因为对洁净区的划分不考虑微生物,只考虑微粒。
但进入生产设备调试阶段时,则需按无菌药品附录要求测试浮游菌、沉降菌等指标,以便为日常生产制订监控计划奠定基础,这就是厂房的实际内容。
日常生产的环境监测计划则需根据工艺的风险分析结果来定,其中微生物测试,可参见国标《医药工业洁净室区悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》。
车间运行一年后,须对高效过滤器作检漏测试(检漏结果及措施应有记录),将测试结果以及所有环境监测的结果进行年度趋势分析,写成回顾性验证的报告,必要时,对环境监测计划进行调整。
如果厂房功能间没有调整变更大检修,就没有必要按厂房初始确认那样重新做系统的试验。
.灭菌器(使用山东新华的设备)(器具灭菌、安瓿灭菌)的排水是否也是设有空气阻断?
(、)
答:
这是新版中的要求,以前的灭菌柜是否安装,要按规范的要求去检查。
.洁净区水池(包括更衣洗手)和工器具清洗池排水与下水连接前,有返水湾,这个返水湾里有水,能起到空气阻断的作用吗?
(、)
答:
所谓的返水湾即是水封,只能用以隔离来自污水管中的臭气或其它发酵气体,无空气阻断的功能。
.纯化水系统,一个二级反渗透机组分别给两个分配系统供水是否合适,如何连续更有利于降低污染风险?
()
答:
原则上说是可以的,如果分设是为了避免疫苗生产的有毒及无毒区之间污染的风险,还可采用如下所示的设置方式:
(图中表示使用点,为无有毒区;为有有毒区,其它为共用区)
.纯化水系统中石英砂是否需要灭菌处理?
纯化水系统中的活性炭是否需要消毒或灭菌?
不消毒会造成什么后果?
()
答:
自来水虽然经加氯处理,实际微生物可能在个菌,甚至更多,灭菌没有实际意义。
纯化水中的机械过滤器需要定期反冲,但不需要灭菌。
活性炭过滤器有三个作用,一是吸附有机物,包括部分热原;二是去除游离氯,以保护后道的玻璃钢设备,减少氯对不锈钢设备的腐蚀;三是过滤水中的微粒;活性炭柱吸附有机物以后,为微生物的生长提供了良好的条件,因此,活性炭柱需要采用巴氏消毒(例如℃以上循环小时)或蒸汽灭菌,这样的热处理一则可解吸附,使活性炭再生,二则杀灭微生物,降低生物负荷。
在巴氏消毒或蒸汽灭菌后,往往再进行反冲,将污染物排放。
纯化水系统示例图如下:
如不采取这类方式处理,后道反渗透的生物负荷太大,细菌内毒素含量也会因此增大,有可能超过反渗透的处理能力,使纯化水的微生物处于失控的状态。
在个别沟通中,发现企业确实存在上述情况,他们只是每半年更换一次活性炭,无所述消毒措施,纯化水系统多年存在问题,却找不到原因。
对问题的解答给了他们深刻启示。
.晚上生产结束后,空调系统应通过变频调节,系统维持适当压差梯度,请问级形式的是否可关闭?
()
答:
如系统设自动化变频控制,经验证后可采取这种方式。
另即自循环风机,因只有自循环净化功能,而不影响风量平衡,在无操作人员从事产品生产时,应有可能关闭,总之,要根据风险评价结果来确定。
.新版通则第条,已清洁设备最长保存时限及设备生产结束至清洁前所允许最长间隔时限的确定如何验证?
()
答:
通常指微生物生物指标,通过不同时间取样,检查微生物生长的情况,应控制在相应洁净区关键表面的允许限度。
.“维修间应当尽可能远离生产区。
存放在洁净区内的维修用备件和工具,应当放置在专门的房间或工具柜中。
”在一般区是否可设维修间?
()
答:
当然可以
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