基金综述抗体作为抗癌药的未来Word格式.docx
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提供应用新格式方法对已验证靶点表皮生长因子受体(EGFR),人表皮生长因子受体(HER)2和CD20的详细情况,以及在相关通路中开拓抗原方法,例如血管内皮生长因子(VEGF)和VEGF受体。
有间接作用机制抗体的使用,例如免疫激活受体的激动作用或免疫抑制受体的拮抗作用,和也检查动员T细胞。
由于在此所描述mAb巨大文献,只提供选定文献。
图11997–2011期间进入临床研究和FDA-批准新抗癌mAbs数。
当前管道的mAbs
当前抗癌mAbs管道在临床研究的总共包括165个备选物,有89个(54%)在I期,和分别有64个(39%)和12个(7%)已进展至II期和III期研究(图2)。
典型的二价,单特异性,全长IgG分子只代表管道中抗癌mAbs的约一半。
其余是非经典的备选物可能结合至药物或放射性标记物;
它们可能是多特异性或否则工程化为增加功能性;
或他们可能是抗体片段或结构区。
这些备选物包括在I期所有抗癌mAbs的53%,38%在II期和33%在III期。
在管道中非经典的抗体
虽然利用抗体作为一种手段以指导药物到靶点已探索了超过30年,抗体–药物结合物(ADCs)的发展曾是挑战[1,2]。
一个抗体药物结合物,2000年美国FDA通过加速批准机制批准吉妥单抗[gemtuzumabozogamicin](Mylotarg®
),作为对急性粒性白血病治疗,但在2010年当一项验证性试验中药物未能证实临床效益的改善和提出新安全性担忧时被撤销[3]。
在连接物和药物性质,和抗体工程化,设计和选择的知识中进展,已使新一代抗体–药物结合物(ADCs)的发展正在证实有前途的临床结果[4]。
Brentuximabvedotin,一个抗-CD30嵌合mAb结合至单甲基auristatinE,2011年8月被FDA批准作为治疗对霍奇金氏病和系统性间变性大细胞淋巴瘤。
在下1年至3年内可能达到市场的其他抗体–药物结合物(ADCs)是曲妥珠单抗emtansine,一种人源化抗-HER2抗体结合至DM1正在乳癌患者的III期研究中进行评价[5],而inotuzumabozogamicin,一种人源化抗-CD22抗体结合至刺孢霉素[calicheamicin]是在一项III期研究作为对滤泡非何杰金氏淋巴瘤(NHL)的治疗[6]。
此外,当前至少有24个抗体–药物结合物(ADCs)在早期临床研究;
这些分子组成目前在临床研究抗癌mAbs的15%。
大多数(80%)抗体–药物结合物(ADCs)用SeattleGenetics(单甲基auristatinE或F)或ImmunoGen(DM1或4或构建利用任何一个开发的药物构建的)
汤教授注:
MonomethylauristatinE(MMAE)是一种合成的抗肿瘤药物。
因为其毒性本身不能用作药物,而被连接至单抗指引它至癌细胞。
国际非专利名称INN,MMAE被称为vedotin。
下面展示其一般结构式。
连接物由氨基酸缬氨酸(Val)和和瓜氨酸(Cit)组成,在肿瘤细胞被组织蛋白酶(cathepsin)裂解。
双特异性抗体,如名提示,被设计结合至两个不同的靶点。
在1990s年代早期双特异性抗体开始进入临床研究[7,8];
但是,在这个时期进入临床研究的双特异性抗体由于安全性和疗效图形在该时期最终由于疗效差以及生产问题而终结[9]。
蛋白质工程和制造方法的改进,扩大生物制品的医药工业管道和传统的IgG的限制的实现都导致了对双特异性抗体的格式明显复苏的兴趣。
在2009年,在欧洲被批准双特异性IgGcatumaxomab[10],虽然没有其他新双特异性抗体格式已进展超过II期研究。
现在许多靶点对子已在临床上验证的和双特异性分子与传统的IgGs比较可能显示增强疗效越来越多数目进入临床研究[11]。
在管道那些中,最近已报道对blinatumomab的结果[12],一个双特异性T-细胞衔接器[engager](BiTE)靶向CD19和CD3。
这个备选物正在急性淋巴母细胞B-前体白血病和NHL患者中进行评价。
图2在临床发展的各个阶段的新抗癌抗体数。
注释:
为1月2012当前数据。
研究工作者对双特异性抗体强烈关注已导致发展广泛各种各样双特异性格式[13],虽然大多数是在发现或临床前发展。
这些的几种类别是IgG-样分子,而其他掺入抗原-结合片段的组合。
科学的创新性和奉献大量资源这些创新分子的发展是值得称道的;
但是,得到的关于双特异性抗体一种类型性质的知识,例如关于稳定性,免疫原性,生物学活性,可制造性,可能没有告知他人发展。
尽管如此,双特异性抗体与经典IgGs比较增加功能性使它们有吸引力对开发成为治疗性产品。
在临床研究中总共有10个双特异性mAb备选物正在进行评价(7个在I期,3个在II期)。
这些分子组成目前在临床研究抗癌mAbs的6%。
现在蛋白-和糖工程中进展使下一代mAbs的生产与第一代版本比较潜在更有效[14]。
例如,无岩藻糖基[afucosylated]mAbs已知有增强效应器功能[15,16],而蛋白序列修饰曾显示延长半衰期[17,18]。
在这个类别中两个mAbs发展中进展最远是mogamulizumab和obinutuzumab,两者都是糖-工程化mAbs。
Mogamulizumab(KW0761;
AMG761)是一种去岩藻糖基[defucosylated]人源化IgG1靶向C–C趋化因子受体4[19]。
正在日本进行监管评审mAb作为成年T-细胞白血病–淋巴瘤(ATL)的潜在治疗。
在mogamulizumab的一项II期研究,当ATL患者被给予1mg/kg剂量时观察到有临床意义的抗肿瘤活性[20]。
Obinutuzumab(GA101)是一个II型糖工程化抗-CD20人源化IgG1[21]正在慢性淋巴性白血病(CLL)或NHL患者III期研究进行评价。
总共,17个蛋白-或糖-工程化mAbs目前正在临床研究中进行评价(13项在I期,3项在II期,1项在III期)。
这些其中,11项(65%)是糖-工程化和6项(35%)是Fc-工程化mAbs。
这些备选物包括目前在临床研究抗癌mAbs的10%。
基于抗体片段或结构区组成的治疗药有潜在优点,例如与全长IgG分子作为对癌症治疗更好地渗透肿瘤。
这个类别包括单链可变的片段(scFvs),抗原结合片段(Fab),Nanobodies®
和TandAbs®
。
总共有16个抗体片段和/或结构区(5个在I期,10个在II期,1个在II/III期)在管道中被鉴定。
这些分子组成在临床研究中抗癌mAbs总数的10%。
大部分分子是scFv。
因为缺乏一个Fc区,抗体片段和/或结构区可能有减低的生物学活性除非它们被修饰,例如包括一个细胞毒性有效载荷[22,23]。
6/16(50%)分子是结合至或一个细胞毒素或放射性标记物,和6个(38%)是双特异性。
当前进行II期/III研究的抗体片段是naptumomabestafenatox,它是一种融合蛋白一个抗-5T4Fab结合至一个超级抗原[superantigen]金黄色葡萄球菌肠毒素A/E-120的突变变异体组成[24]。
正在在晚期肾细胞癌患者中当与干扰素-α给予时评价mAb的安全性和有效性。
抗体靶点
虽然提示mAbs在临床研究靶点只有少数抗原[25],管道的检查提示否则。
在临床研究中至少92个不同抗原是通过抗癌mAbs靶向的,有65个独特靶向单个mAb。
其余27个抗原平均通过三个mAbs靶向。
重要的是注意到伴靶向抗原未充分验证的(即其相关临床反应的证据有限)风险更大,而如用一个mAb靶向某个抗原的临床效应是已知的风险缓解。
mAb靶点频数分析的确显示充分验证的抗原EGFR,HER2和CD20(表1)是头五个最频繁靶向的抗原。
在临床研究中靶向这些三个抗原总共18个mAbs,以及8个已上市mAbs。
尽管如此,头5个抗原是靶点只占目前在临床研究抗癌mAbs总数的17%。
对上市的和研究的mAbs靶向EGFR,HER2和CD20数据的检查提示公司通过发展新抗体利用mAbs的多用途性至他们的优点改善,至少理论上,超过既往发展的版本。
MAbs靶向EGFR
EGFR是三个上市的抗癌mAbs:
西妥昔单抗[cetuximab](Erbitux®
),帕尼单抗[panitumumab](Vectibix®
),和尼妥珠单抗[nimotuzumab](TheraCIM®
)的靶点[26,27],而7个mAbs目前正在进行临床研究。
各个上市mAb的组成彼此是稍微不同方式,潜在影响产品的免疫原性,毒性和疗效,但所有三个抗体结合至EGFR结构区III一个紧密相关,重叠抗原表位[28]。
西妥昔单抗是一个嵌合IgG1在2004年在美国第一个被批准,帕尼单抗是一个人IgG2在2006年在美国首次批准,而尼妥珠单抗是一个人源化IgG1在欧洲,美国或日本未被批准,但从2006年在几个其他国家被批准(如印度,中国)。
此外在序列来源和同种型的差别,三个mAbs对EGFR靶点的结合亲和力不同,对尼妥珠单抗,西妥昔单抗和帕尼单抗,解离常数数量级分别为~1×
10-8,1×
10-10和1×
10-11[29,30]。
与西妥昔单抗和帕尼单抗比较,尼妥珠单抗似乎有较低副作用的发生率,曾被归咎于尼妥珠单抗与EGFR的低结合亲和力[31,32]。
在预先存在IgE抗体产品Fab部分上有碳水化合物残基交叉反应的患者中西妥昔单抗诱发超敏性反应[33]。
作为一个IgG2,帕尼单抗被认为功能主要通过阻断配体-受体相互作用,和损伤正常表皮生长因子受体阳性细胞的可能性降低,因为与两个IgG1mAbs比较分子减低效应器功能。
帕尼单抗-诱导抗体-依赖细胞只通过骨髓效应器细胞介导细胞毒性(ADCC)和受FcγRIIa-R131H多态性影响[34]。
上市抗-EGFRmAbs被批准对各种各样EGFR-表达癌症:
西妥昔单抗被批准作为对转移结肠直肠癌和头和颈部鳞状细胞癌治疗;
帕尼单抗被批准对转移结肠直肠癌治疗;
和尼妥珠单抗被批准对神经胶质瘤,以及头和颈部,肺非小-细胞和食道癌。
7个研究抗-EGFRmAbs实现EGFR抑制作用通过使用:
(i)传统的,单个未修饰IgG1;
(ii)糖-工程化mAbs;
(iii)mAbs的混合物;
或(iv)双重特异性IgG1(表2)。
对Necitumumab的治疗方法和作用机制和正在上市的ABT806是与那些抗-EGFRmAbs密切相关。
发展西妥昔单抗的相同公司ImClone公司正在开发Necitumumab。
作为一个人mAb,与嵌合西妥昔单抗比较,necitumumab有潜能减低副作用发生率。
两个mAbs有相似与靶点结合亲和力和或许共享相同作用机制MOA[35]。
Necitumumab已进入III期研究作为与吉西他滨-顺铂联用一线治疗期IV鳞状非小细胞肺癌患者;
但是,一项与期IV非鳞状非小细胞肺癌患者necitumumab与培美曲塞(pemetrexed)-顺铂联用作为一线治疗的第二个III期研究,由于药物-注射期间与血液凝固相关安全性担忧被停止[36]。
人源化ABT806靶向de2–7EGFR(也被称为EGFRvIII),一个天然存在EGFR的细胞外截断[truncation],和正在一项晚期实体瘤患者I期研究中进行评价。
在一项I期研究评价一个嵌合前体,ch806[37]。
三种替代传统的抗体设计方法与单个IgG分子实现比较,提供改善疗效:
(i)糖工程;
(ii)使用抗体混合物;
和(iii)双重-靶向。
糖工程被用于增强mAbs诱导对癌症细胞已知免疫反应的能力。
与西妥昔单抗和帕尼单抗比较,糖-工程化RO5083945,也被称为RG7160或GA201,显示对表达在免疫效应器细胞上的所有FcγRIIIa变异体增加结合亲和力,和在ADCC分析和体内模型中改善活性[38]。
在一项I期研究in75患者with晚期实体瘤,RO5083945显示可接受的安全性图形和有前途疗效[39]。
正在晚期或复发非小细胞肺癌或转移结肠直肠癌患者的两项II期研究进行评价。
CetuGEX™(Glycotope),是糖-工程化有人糖基化,在体外用来自有各种FcγIIIa-受体多态性供体的PBMCs证实直至200-倍较高ADCC活性[40。
CetuGEX™正在EGFR-阳性,局部晚期或转移实体患者一项I期研究评价mAb的安全性,耐受性和药代动力学。
通过使用靶向被设计结合至两个不同的靶点不同的抗原表位或单个抗体的抗体混合物也可能实现疗效改进。
研究抗-EGFRmAbs开拓这些方法只是最近进入临床研究;
因此,临床数据有限。
在2011年7月,Sym004,一个两个嵌合抗-EGFRIgG1s的混合物,进入II期在复发或头颈部转移鳞状细胞癌基于抗-EGFRmAb治疗失败的患者中评价[41]。
曾发现Sym004与参比抗-EGFRmAbs比较,在体外激发EGFR内化和降解和表现出更明显生长抑制作用和优异疗效在体内[42]。
MM151,一个三种非重叠结合EGFR的抗原表位人mAbs混合物正在一项难治性晚期实体瘤患者的I期研究中评价。
在1月2012开始,研究估计在2014年2月完成[43]。
MEHD7945A,一个所谓双重-作用mAb,是一个人源化IgG1结合至EGFR和HER3[44,45]。
靶点干的组合理由来自数据提示ErbB3被EGFR的转录可能导致对EGFR抑制剂耐药性。
从而对EGFR抑制剂有获得性耐药的患者中MEHD7945A可能有效。
2010年9月开始一项在不能治愈,局部晚期或转移表皮恶性病尽管标准治疗或无标准治疗存在已进展的患者中的MEHD7945A的I期研究。
MAbs靶向HER2
HER2是一个已上市mAb,曲妥珠单抗[trastuzumab](Herceptin®
),和6个研究mAbs(表2)的靶点。
HER2和EGFR的过表达伴随通过对二聚化潜能增加(即同源-和异源二聚化作用)激活肿瘤细胞内信号通路而引起侵袭性肿瘤的生长[46]。
曾发现EGFR与HER2的异源二聚化作用与EGFR同源二聚化作用比较诱导更强的EGFR激活;
这个观察促使在各种各样肿瘤类型患者中研究抗-EGFR和抗-HER2药物的联用和组合。
人源化IgG1曲妥珠单抗被FDA-批准作为HER2-过表达乳癌和转移胃或胃肠道连接部腺癌的一种治疗。
研究抗-HER2备选物被建议有超过曲妥珠单抗的优点;
只有一个(即pertuzumab)是一个传统的IgG分子。
在临床研究中被视为抗-EGFRmAbs,曾进行与上市治疗比较许多方法以改善分子的安全性和疗效。
像曲妥珠单抗,pertuzumab结合至HER2有毫微克分子浓度亲和力和干扰HER2的二聚化,但pertuzumab靶向一个独特的抗原表位[47]。
Pertuzumab已被或正在至少24项临床研究,包括两项III期研究在乳癌患者和一项在西妥昔单抗-难治性转移结肠直肠癌的I/II期研究与西妥昔单抗联用被评价。
在12月2011年12月对pertuzumab的上市申请提交给欧洲和美国的监管机构。
抗体药物结合物ADC曲妥珠单抗emtansine是由曲妥珠单抗连接至DM1组成,一个美登木素生物碱药物[maytansinoid]药物抑制微管聚合。
正在HER2-阳性转移乳癌患者中三项III期研究进行评价曲妥珠单抗emtansine,包括一项单独评价曲妥珠单抗emtansine的疗效和安全性或与pertuzumab联用。
使用其他格式和作用机制MOA抗-HER2mAbs,包括双特异性scFv(MM111),两个mAbs为工程化以改善活性(MGAH22,GTMAB7.3GEX)和一个scFv-靶向,阿霉素-充填脂质体(MM302)是在I期研究。
MAbs靶向CD20
CD20是四个上市mAbs(利妥昔单抗[rituximab](Rituxan®
),ofatumumab,替伊莫单抗[ibritumomabtiuxetan],131I托西莫单抗[tositumomab])和五个正在临床研究mAbs的靶点(表2)。
替伊莫单抗(Zevalin®
;
IDEC)和131I托西莫单抗(Bexxar®
Corixa)是放射标记的mAbs没有广泛使用。
市场力量常提到这点,例如mAbs一般是在医院情况中给药,要求肿瘤学家让患者去治疗中心[48]。
此外,治疗方案复杂。
对Zevalin®
,患者首先接受铟-111替伊莫单抗为诊断,然后钇-90替伊莫单抗在诊断给药后1周作为治疗给药[49]。
用Bexxar®
治疗涉及辐射剂量学和治疗给药间隔7至14天。
每次给药由一个顺序输注托西莫单抗接着碘-131托西莫单抗;
需要辐射剂量步骤,通过调整个体患者的mAb清除率以保证恒定辐射剂量组成[50]。
Zevalin®
是在2002年首先被FDA-批准为复发性或难治性低度,滤泡或转化B-细胞NHL患者,包括利妥昔单抗-难治性滤泡NHL患者的治疗,和2009年接受补充批准为实现对一线化疗部分和完全缓解中既往未治疗过滤泡NHL患者的治疗。
Bexxar®
在2003年首先被批准为CD20-阳性,滤泡NHL,有或无转化,其疾病是对利妥昔单抗难治性和化疗后已复发患者的治疗;
在2004年适应症被扩展至包括复发性或难治性,低度,滤泡或转化CD20-阳性NHL未曾接受利妥昔单抗的患者。
嵌合IgG1利妥昔单抗和人IgG1的atumumab(Arzerra®
)靶向不同的CD20抗原表位。
Ofatumumab结合至一个膜近端抗原表位被认为是靠近细胞表面补体激活位置[51]。
与利妥昔单抗比较,ofatumumab在体外对低-水平CD20-表达肿瘤活性更高,具有更慢的解离速率和补体依赖细胞毒性(CDC)增强[52,53]。
利妥昔单抗在1997年被美国FDA首先被批准为治疗复发性或难治性低度或滤泡B-细胞NHL患者。
随后接受三个补充批准:
(i)在2006年为中度至严重活动性风湿性关节炎成年患者;
(ii)在2010年为治疗与氟达拉滨[fludarabine]和环磷酰胺[cyclophosphamide](FC)联用对CD20-阳性CLL既往治疗过或既往未治疗过患者;
和(iii)在2011年与糖皮质激素联用为治疗Wegener氏肉芽肿病(WG)患者和显微镜下多血管炎(MPA)。
Ofatumumab在2009年首先被美国FDA批准为治疗CLL难治性对阿仑单抗[alemtuzumab]和氟达拉滨和,2012年1月没有收到补充批准。
在临床管道中五个抗-CD20mAbs,只有veltuzumab是一个未修饰IgG1。
此mAb是人源化和用与利妥昔单抗相似机制,但具有更慢的解离速率和较高CDC活性[54]。
Veltuzumab是当前在总共6项I/II期研究在慢性免疫性血小板减少性紫癜患者或各种类型白血病或淋巴瘤,以及一项剂量递增II期研究在中度-至-严重类风湿性关节炎患者进行评价。
AME133/LY2469298是一个通过Fc结构区优化工程化的人源化IgG1。
它结合至FcγRIIIa的低亲和力变异体比利妥昔单抗有较高亲和力,给予AME133增加ADCC活性。
两项I期研究的结果表明AME133/LY2469298是耐受良好的和显示在给予有滤泡淋巴瘤患者剂量鼓舞人的临床活性[55,56]。
Ublituximab是一种嵌合IgG1来自一种宿主细胞株能够生成抗体岩藻糖含量低,和,因此,对FcγRIIIa高亲和力和高ADCC活性[57]。
一项在曾接受至少1种既往有复发性或难治性CLL患者接受至少以前一种含氟达拉滨方案的I期ublituximab研究正在进行安全性,药代动力学和初步疗效评价。
初步结果表明ublituximab在有复发CLL患者中临床上有活性和导致部分缓解;
目前正在评价一个8个剂量递增方案的临床疗效。
FBTA05是一个双特异性,三功能mAb能够同时靶向B细胞(通过结合至CD20),T细胞(通过结合至CD3)和通过其Fc区招募FcγR-阳性辅助免疫细胞。
临床前数据显示FBTA05-诱导细胞毒性超过利妥昔单抗[58]。
Obinutuzumab(GA101,RO5072759),一种人源化IgG1含一个利用GlycArt的糖工程技术优化被修饰的铰链区。
与利妥昔单抗比较,改善结合亲和力与FcγRIII和较高ADCC,但CDC活性较低[59,60]。
当前在8项临床研究,包括总共4项在既往未治疗过CLL,未治疗晚期惰性NHL,既往未治疗过CD20-阳性弥漫性大-B-细胞淋巴瘤或利妥昔单抗-难治性,惰性NHL患者中III期研究正在评价GA101。
估计这些研究完成日期在2015年1月和2023年8月间。
理论相比实际进展
靶向EGFR,HER2和CD20研究和上市的mAbs的比较揭示公司正在奉献大量资源设计广泛各种各样的mAbs的发展与产品其竞争者比较将更安全和更有效。
这提出一个问题‘下一代’研究备选物是否真正更好。
抗-EGFR,抗-HER2和抗-CD20mAbs在此讨论许多方面不同,包括抗体序列的来源(如嵌合,人源化,人),同种型,碳水化合物残基,靶点抗原表位,与靶点或Fc受体的结合亲和力,设计(如裸,抗体药物结合ADC,双特异性),研究适应
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