格林巴利综述讲解Word格式文档下载.docx
- 文档编号:16603481
- 上传时间:2022-11-24
- 格式:DOCX
- 页数:20
- 大小:52.56KB
格林巴利综述讲解Word格式文档下载.docx
《格林巴利综述讲解Word格式文档下载.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《格林巴利综述讲解Word格式文档下载.docx(20页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
Paralysis肢体瘫痪
无力。
、流行病学
GBS是一种罕见病,发病率为0.81~1.89(中位数为1.11)/10万人/年,男性多见于女
性(比率3:
2)。
全球的GBS发病率各异,譬如,巴西的发病率较低,为0.40/10万人/年;
而库拉索岛和孟加拉国的发病率较高,为2.5/10万人/年。
GBS的儿童发病率(0.34~1.34/10万人/年)低于成人,发病率随着年龄增加而增高。
尽管在库拉索岛、孟加拉国和中国的研究中发病率存在季节性波动,但多数研究中GBS的发
病率在时间上较为稳定。
GBS患者AIDP和AMAN的比率在全球范围内差异较大:
在北美和欧洲,AIDP是主要的
亚型(60%~80%的患者);
相反,在英国和西班牙,AIDP占6%~7%;
在亚洲、中美和南
美为30%~65%。
地理上的多样性可能导致了对某些感染的暴露不同;
此外,由于不同地区个体和人群的基因多样性差异,基因易感性也各异。
上述差异不仅与特殊类型的GBS亚型相关,而且与疾病的病程和严重程度有关;
需要进行
大量人群的遗传学研究来探讨这些关系。
、发病机制如上所述,GBS为感染后病变。
2/3的患者报告在GBS发病前有呼吸系统或胃肠道感染的症状。
近半数的GBS患者可发现存有某种特异性的前驱感染,而1/3的感染由空肠弯曲杆菌引起。
其它可引起GBS相关前驱感染的病原体有:
巨细胞病毒、EB病毒、肺炎支原体、流感嗜血杆菌和A型流感病毒。
值得注意的是,一项荷兰的病例对照研究显示,5%的GBS患者存在戊型肝炎病毒的前驱感染,而健康对照组中这一比率为0.5%。
类似的,孟加拉国有10%的GBS患者存在戊型
肝炎病毒的前驱感染,提示戊型肝炎病毒是GBS全球性的触发因素。
然而,尽管特异性急性感染和GBS之间存在强烈的关联,但感染后出现GBS的整体风险
较低。
每1000~5000的空肠弯曲杆菌感染患者中仅有1例在后继2个月内会发展为
GBS这解释了为什么说GBS是一种自发性疾病,尽管偶见空肠弯曲杆菌感染后GBS爆发
的病例报道。
GBS发生机制的重要环节为空肠弯曲杆菌感染后,产生抗体与特异性神经节苷脂交互反应
(图2),而这一抗体在非复杂性空肠弯曲杆菌性胃肠炎时并不产生。
但交互反应性抗体只
在易感个体中产生。
据报道,GBS患者中抗体可与多种神经节苷脂产生交互反应;
但仅有空肠弯曲杆菌的一种亚型可含有脂寡糖,脂寡糖可模仿人类周围神经中神经节苷脂的糖肽类部分(图2)。
这种类似神经节苷脂的糖肽类结构的合成,依赖于一系列多态基因和酶;
而这些多态基因和酶因空肠弯曲杆菌菌株的不同而异。
空肠弯曲杆菌cstII基因的Thr51变异与GBS的发生有关,而Asn51变异与MFS有关。
LipidA
Irrwndne盹肖口on细
Gtndynsrcductlon
SctlwonnCell
Urtknow"
tatgei口『iBhUbfrdjr
arrtibDdies
UM
AMAN
[Md-GMlOF
i
|
;
iMUnly
Mode
«
fRnmitFMacrDphag&
:
图2.GBS的免疫病理机制:
分子模拟和抗神经节苷脂抗体。
病原体(如空肠弯曲杆菌)的感染,可触发体液免疫和自发免疫应答,引起神经功能障碍和GBS症状。
空肠弯曲杆菌外
膜上的脂寡糖可诱发产生抗体(如周围神经上的抗GM1和抗GD1a抗体),抗体与神经
节苷脂交互作用。
引起AMAN的抗原位于Ranvier结上或附近。
抗GM1和抗GD1a抗体与Ranvier结的轴膜结合,导致补体激活,继而膜攻击复合物形成、电压门控钠离子通道消失,该损害引起Ranvier结旁髓鞘脱离,神经传导障碍;
继而
巨噬细胞清除受损的轴索。
引起AIDP的抗原位于髓鞘,抗体激活补体后导致Schwann细
胞外表面上膜攻击复合物的形成,引起空泡样变性,巨噬细胞吞噬髓鞘。
一些抗体与特异性的GBS亚型及神经功能缺损有关,反映出人类周围神经中不同神经节苷脂的分布(表1)。
空肠弯曲杆菌感染主要与GBS-AMAN或纯运动亚型有关,但并非只与
这两个亚型有关。
AMAN患者常有血清抗GM1a、GM1b、GD1a和GalNAc-GD1a神经节苷脂抗体。
MFS患者或MFS-GBS重叠综合征的患者常有抗GD1b、GD3、GT1a和GQ1b神经节苷脂抗体,
这与共济失调和眼肌麻痹有关。
表1GBS的亚型、临床表现和相关抗体
GBS亚型
主要临床表现
NCS结果
抗体1
AIDP
感觉运动型GBS,常有颅神经功能缺损伴自主功能障碍
脱髓鞘性多发性神经病
多种2
纯运动型GBS,颅神经受累罕见
轴索多发性神经病,感觉
动作电位正常
GM1a,GM1b,
GD1a,
GalNAc-GD1a
AMSAN
类似重度的AMAN,但累及感觉纤维,引
起感觉缺损
动作电位降低或缺如
GM1,GD1a
咽-颈-臂变异
型
主要为口咽、面部、颈部和肩部肌肉无力
多数患者正常,有时可见上肢异常,多数为轴索型
GT1a>
GQ1b>
>
GD1a
MFS
共济失调,眼肌麻痹,反射消失
多数患者正常,感觉传导分离性改变,可能岀现H反射
GQ1b,GT1a
注释:
1抗体主要为IgG,也可为IgM和IgA:
;
2:
抗体在发病机制中的作用未明。
一项荷兰的研究显示,与巨细胞病毒感染有关的AIDP患者,其中20%有抗GM2抗体,
尽管此类抗体也见于非复杂性巨细胞病毒感染的患者中。
有趣的是,患者不仅有抗单个神经
节苷脂的抗体,还有抗神经节苷脂复合物联合表位的抗体;
该复合物位于细胞膜特殊的微区
(脂筏)。
在空肠弯曲杆菌前驱感染的诱导下,针对神经节苷脂复合物的抗体还可与空肠弯曲杆菌的脂
寡糖交互反应。
抗糖脂复合体的抗体也见于AIDP的患者,但这些抗体在发病机制中的作用
尚未明确。
与抗神经节苷脂抗体的出现相协同,补体的激活也参与了GBS神经退行性病变,该现象见
于AMAN小鼠模型的朗飞氏节和运动神经末梢。
钠离子通道簇、Ranvier结旁的轴突接头、
结性细胞骨架、Schwann细胞微绒毛以及其它所有稳定钠离子通道簇的结构,在GBS疾病
模型中均被补体激活所破坏。
GBS的小鼠模型还证明,阻止补体的激活可防止抗神经节苷脂介导的神经病变临床体征的出现。
空肠弯曲杆菌感染后发生的GBS也可能依赖于患者相关的因素,这些因素可影响交互反应性抗体产生的易感性。
GBS有5%的缓解率(明显高于机会性缓解),可支持该假设。
病原体-宿主的相互作用是发生GBS的关键。
空肠弯曲杆菌的脂寡糖可与唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素-7(sialicacid-binding
immunoglobulin-likelectin7,siglec-7)结合,通过Toll受体4和CD14激活树突细胞。
这些树突细胞可产生1型干扰素和肿瘤坏死因子,引起B细胞的增殖。
该免疫反应可被基因多态性影响,但到目前为止,仅有小样本患者的研究关注了遗传因素。
有趣的是,meta分析发现,GBS和特异性的肿瘤坏死因子多态性之间具有中等程度的关联。
此外,MBL2基因(编码甘露糖结合蛋白C)多态性和GBS的严重程度、临床结局之间的
关联已被证实。
未来需要大型队列的全基因组关联分析,研究宿主因素在GBS发病机制中
的作用。
三、疫苗的作用
一些患者可在接受疫苗注射后短期内发生GBS,尽管此种情况较为罕见,但这引起了公众
的关注。
在1976年美国A型流感(H1N1)疫苗注射运动中,据估计疫苗相关的GBS风
险为1/10万人;
2009年的A型流感(H1N1)疫苗注射运动也存在相似的风险。
但全国和国际间的研究发现,疫苗相关的GBS风险较小:
1.6个病例/100万疫苗接种者,
这一频率在所有的季节性流感疫苗中相似。
实际上,疫苗可能会减轻获得GBS的风险,因为GBS常由流感等感染而诱发。
据估计,
流感感染后发生GBS的风险比接种流感疫苗后发生GBS的风险高出4~7倍。
据观察,
GBS的患者在接种流感疫苗后,无GBS的缓解。
由于这些原因,荷兰在现行的GBS患者疫苗接种指南中指出:
GBS并非为流感疫苗接种的
适应症;
对于3个月前罹患GBS的患者来说,疫苗是安全的;
疫苗接种后短期内不会发
生GBS
四、诊断
1.诊断标准
1978年,美国国家神经学疾病与中风研究院在调查GBS和1976年~1977年猪流感疫苗
注射运动之间的关系时,对GBS作了病例定义。
GBS的初始诊断性标准出版于1981年,
1990年做了修订;
尽管该标准原先是为研究目的而设,但仍被广泛的用于临床实践中;
该标准由坚决支持诊断的临床特征和怀疑为GBS的临床特征两部分组成(表2)。
表2.GBS的诊断标准
GBS诊断所需的临床表现
渐进性上、下肢无力(有时仅以下肢无力起病)
无力肢体的反射消失(或腱反射减退)
额外症状:
进展期持续数天至4周
症状相对对称
轻度的感觉症状或体征
累及颅神经,尤其是双侧面肌无力
自主神经功能障碍
疼痛(常见)
NCS结果:
脱髓鞘特征(远端CMAP幅度>10%LLN)
远端运动潜伏期延长
运动神经传导速度下降
f波潜伏期、传导阻滞和时间弥散度增加
无感觉症状或体征
累及颅神经(罕见)
无脱髓鞘特征(或如果远端CMAP幅度<10%LLN,仅1条神经出现脱髓鞘表现)
至少2条神经远端CMAP幅度<80%LLN
可能岀现一过性运动神经传导阻滞(由抗神经节苷脂抗体所致)
不支持诊断为GBS的体征
脑脊液中单核细胞增多(>50个/或出现多形核细胞
起病时严重的肺功能障碍,肢体无力
起病时严重的感觉体征,肢体无力
起病时膀胱或直肠功能障碍
起病时发热
脊髓感觉水平改变
缓慢进展的肢体无力、但无累及呼吸功能(考虑为亚急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病或急性发作的慢性炎症性脱髓鞘性多神经病)
持续性、不对称性的肢体无力
持续的膀胱或直肠功能障碍
诊断GBS时不需要分类为AIDP或AMAN;
尚不清楚AIDP和AMAN是否需要不同的治疗;
定义脱髓鞘所需的传导减慢的具体标准在不同的分类系统中各异;
LLN:
lowerlimit
ofnormal,正常值下限。
2011年‘Brighton协作计划在研究GBS和2009~2010年H1N1猪流感疫苗接种运动的相关性时,对GBS做了新的病例定义;
该标准从回顾性流行病学和疫苗安全性研究中发展而来。
特异性较高而敏感性较差。
Brighton标准将GBS定义为四个诊断确定性水平:
第一级
水平最高,第四级水平最低。
Brighton标准区分GBS疑似患者,高度依赖于诊断性数据的
完整程度。
一项荷兰的研究纳入了335名GBS患者,收集了全套的诊断性数据(根据Brighton标准,
为第一级确定性水平所必需),将61%的患者为第一级水平,33%的患者为第二级水平,无第三级水平,6%的患者为第四级水平。
然而Brighton标准并非为临床诊断而设立。
未来的研究需要进一步修订急性期GBS及其
罕见变异的诊断标准。
在临床实践中,1990版的标准为全球临床医师诊断GBS提供了良
好的基础。
2.GBS的临床症状和亚型
GBS以快速进展的、对称性四肢无力伴反射减退或反射消失为特征。
然而,GBS的起病、
颅神经功能缺损的分布和程度、感觉症状、肌无力、共济失调、疼痛、自主神经功能障碍和病程特征高度各异。
许多患者会有感觉缺损,如麻木和/或感觉减退。
半数患者存在颅神
经功能缺损,尤其是双侧面肌无力、吞咽困难或眼外肌运动障碍。
有较高比例的GBS患者(54%~89%)会出现疼痛,包括痛性感觉异常、背痛、肌肉痛和假性脑膜炎;
在1/3的GBS病例中,这些症状可先于肌无力而出现。
近25%的患者出现呼吸功能不全需要人工通气。
自主神经功能异常(主要为心血管系统的调控障碍)可见于2/3的患者,但严重程度高度各异。
约有1/3患者的步行功能轻度受损,但在病程中仍可行走。
GBS是一种单相病变,病程常在4周之内达到高峰。
一项研究显示,80%的GBS患者在出现肌无力后的2周内,病情达到顶峰;
97%的患者在4周内达到高峰。
病情的进展期之后为平台期,在患者开始康复之前,平台期可持续2天~6个月(平均为7天)(图1)。
GBS不同的亚型,其临床表现、电生理和组织病理不同(表1和表2),目前了解的最多的两个亚型为AIDP和AMAN。
AIDP为感觉运动型GBS常伴有颅神经功能缺损、自主功能障碍和疼痛;
电生理检查中以脱髓鞘性多发性神经病为特征。
相反,AMAN是纯运动型GBS临床上和电生理检查中表现为轴索多发性神经病但无感觉缺损(约10%的AMAN患者有感觉症状)。
AMAN的颅神经功能缺损较AIDP少见,但有自主神经功能障碍和疼痛。
通常,AMAN的病程进展较AIDP更为迅速,由于轴索退行性病变而恢复期更长;
但一些AMAN患者可从重度肢体无力中迅速恢复。
AMAN常与空肠弯曲杆菌的先驱感染相关。
一些轴索性GBS的患者,感觉和运动纤维均受累及;
此亚型称为运动感觉轴索性神经病
(acutemotor-sensoryaxonalneuropathy,AMSAN),可看做是AMAN的重度变异型。
MFS为GBS的少见亚型,以眼肌麻痹、共济失调和反射消失临床三联征为特征,多数患者可出现复视。
通常,MFS患者的临床结局良好,但有些患者可发展有四肢无力和呼吸功能不全(称为MFS-GBS重叠综合征)。
肌电图远端肌肉复合动作电位(CMAP)检查显示,一些MFS患者存在亚临床肢体运动神
经功能障碍。
其它GBS的局灶性变异类型,如咽-颈-臂变异型,亦有报道。
3.非典型GBS
约8%的GBS患者出现下肢轻瘫,令诊断变得更为复杂,这些患者在随访时仍有70%存留有下肢轻瘫;
然而GBS患者罕见有确定性的不对性四肢无力。
尽管1990年的GBS诊断标准要求有反射减退或反射消失,但在一项队列研究中,求诊时
9%的GBS患者无力上肢存在正常的腱反射,2%的的患者无力下肢腱反射正常;
随访时,所有患者均表现出下肢反射减退或消失,但一些患者上肢的反射正常。
一些GBS患者,尤
其是AMAN亚型,腱反射可被完全保留甚至亢进,原因未明。
4.其它检查
腰椎穿刺
疑似GBS的患者常行腰椎穿刺检查,当需要排除其它诊断而非确诊GBS时,此检查尤为
重要。
脑脊液中蛋白水平增高而细胞计数正常(称为蛋白-细胞分离),是GBS的特征性标志。
但必须有蛋白-细胞才能诊断为GBS这一观念是错误的,仅有64%的GBS患者可见该现象。
约有50%的患者,在四肢无力发病后的头3天可见脑脊液蛋白水平升高,发病第一周后在80%的患者中可见蛋白水平增高。
当脑脊液细胞计数>
50个/卩时,可排除GBS的可能性,考虑为软脑膜恶性肿瘤、淋巴瘤、巨细胞病毒脊髓神经根炎、HIV多发性神经病和脊髓灰质炎等其它诊断。
倘若脑脊液中的蛋白水平正常,由于蛋白-细胞分离并非为诊断GBS所必须,不推荐做重复腰椎穿刺。
此外,可能由于渗漏或无菌性脑膜炎,高剂量IVIG治疗可增加脑脊液中的蛋白水平和细胞计数,此时重复性腰椎穿刺的结果可能会干扰诊断。
肌肉和神经电生理
神经传导检查(NerveconductionstudiesNCS)可辅助GBS的临床诊断,鉴别轴索性和脱
髓鞘性亚型。
在疾病的早期,有时诊断GBS较为困难,尤其是仍存有反射或肢体无力的分布不符合经典模式(譬如出现下肢轻瘫)时。
NCS在亚临床病变中可显示出局部(如上肢)的异常,NCS发现的周围神经病或多发性神经根病有助于GBS的确诊。
肢体无力发病后2周,神经传导的异常可达到高峰。
然而,如需NCS确诊GBS的疑似病例,则2周的时间太长。
尽管在病程早期可行NCS检查,但此时结果可能正常。
通常,NCS异常最早表现为传导延迟或F波缺如,随着病程的进展还会出现其它异常。
为提高NCS的诊断率,至少要做4条运动神经和3条感觉神经,还要检查F波。
NCS的异常发现因GBS亚型(AIDP、AMAN或AMSAN)而异。
AIDP的患者,NCS为脱髓鞘性表现,包括远端运动潜伏期延长、神经传导速度减慢、F波潜伏期延长、时间弥散
度增加和传导阻滞,腓肠神经感觉电位常有保留。
轴索性GBS(AMAN或AMSAN)的NCS表现包括运动和/感觉电位的振幅下降,无脱髓鞘性特征。
感觉神经检查有助于鉴别AMAN和AMSAN。
AMAN的神经电生理结果可十分复杂,一些患者可出现一过性传导阻滞或传导减慢,随病程进展而快速恢复,该现象称为可逆性传导衰竭。
可逆性传导衰竭可模拟脱髓鞘性表现,这可能是由于抗神经节苷脂抗体损害了Ranvier结
的传导所致。
除了可逆性传导衰竭之外,还可在轴索性GBS急性期观察到其它提示为脱髓
鞘病变的NCS表现。
有可逆性传导衰竭表现的患者可被误诊为AIDP而非AMAN,系列NCS检查有助于鉴别两
者。
譬如,在一项意大利的研究中,24%最初被诊断为AIDP的患者,在系列NCS检查后被归为AMAN型。
由于尚无神经电生理确诊GBS亚型的统一标准,因此存在多个分类系统。
目前亚型的分类对治疗无影响,轴索性GBS和脱髓鞘性GBS的治疗,原则上相似。
检测抗神经节苷脂抗体
尽管GBS的发病机制中涉及抗神经节苷脂抗体,但其在诊断中的作用还未确定。
一般而言,特异性抗体的滴度较低,意味着检测的阴性预测值也较低,因此阴性结果并不能排除GBS的可能性。
此外,检测的阳性预测值的意义有限,因为其它疾病也会出现抗神经节苷脂抗体。
但抗GQ1b抗体,至少90%的MFS患者可出现该抗体;
抗GM1和抗GD1aIgG抗体也常见于AMAN患者;
这些抗体的检测有助于诊断。
抗神经节苷脂抗体的检测方法正在迅速发展,在不久的未来会出现敏感性和特异性更高的检测方法。
5.鉴别诊断具有GBS典型特性的患者,诊断较为容易;
但对于非典型表现的患者来说,有时难以诊断。
具有典型表现的患者,也应行腰椎穿刺检查排除其它诊断。
GBS的鉴别诊断包括感染性疾病、恶性肿瘤和神经肌肉接头病变。
对于脑脊液细胞计数增高的患者,应考虑巨细胞病毒或HIV引起的脊髓神经根炎症、横贯性脊髓炎、Lyme病、软脑膜恶性肿瘤或脊髓灰质炎等鉴别诊断。
实验室检查也有助于查明
GBS样症状的病变,如电解质紊乱(低钾血症)和维生素B1缺乏。
纯运动症状的患者,鉴别诊断应该考虑重症肌无力、多发性肌炎和皮肌炎、脊髓灰质炎、高镁血症、卟啉症、肉毒中毒、铅中毒或有机磷重度。
NCS有助于鉴别多发性神经病、肌病、前角细胞病变(脊髓灰质炎)和神经肌肉接头疾病。
当对下肢轻瘫或脊髓感觉水平异常的患者考虑为GBS诊断时,应行脊髓MRI和脑脊液检查排除脊髓卡压或横贯性脊髓炎。
NCS有助于确诊,脱髓鞘性多发性神经病或临床检查正常的上肢出现神经传导异常,都提示为GBSMRI对神经根的检查可支持GBS诊断。
对存
在膀胱或直肠功能障碍的患者,鉴别诊断包括脊髓或马尾卡压、横贯性脊髓炎。
对于不对性肢体无力的患者,鉴别诊断应考虑为血管炎性神经病、多发性单神经病、Lyme
病、白喉、脊髓灰质炎和软脑膜恶性肿瘤。
倘若呼吸衰竭与肢体无力的程度不相称,则可哦哎出重症肌无力、高镁血症、低磷血症、高位颈髓髓内病变、脊髓灰质炎和肉毒中毒。
6.儿童GBS的诊断
儿童和成人GBS的临床表现和结局有所不同,诊断儿童GBS(尤其是<6岁的儿童)较为
困难。
儿童出现疼痛、步行困难或拒绝步行时,应怀疑为GBS然而,仅1/3的学龄前儿
童GBS患者得到了正确的诊断。
儿童GBS患者最初常被诊断为脑膜炎、髋关节炎或病毒感染所致的身体不适。
此外,儿童GBS的诊断常有延迟;
对于年龄<6岁的学龄前儿童,诊断的延迟常在2周以上;
倘若此时对这些儿童的监控不足,则将导致紧急插管甚至死亡。
五、评价量表
在过去的数十年,多数的临床试验采用GBS残疾量表评价临床结局。
GBS残疾量表分为6个水平:
0(健康);
1(轻微症状,可以跑);
2(无辅助下可步行10米,但不能跑);
3(可在辅助下步行10米,穿过空旷区域);
4(卧
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 格林 综述 讲解