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取本品5.0g,加水25ml溶解后,溶液应澄清。
3.碘化物
取本品的细粉5.0g,置瓷蒸发皿内,滴加新配制的淀粉混合液[取可溶性淀粉0.25g,加水2ml,搅匀,再加沸水至25ml,随加随搅拌,放冷,加硫酸液(0.025mol/L)2ml,亚硝酸钠试液3滴及水25ml,混匀]适量使晶粉湿润,置日光下(或日光灯下)观察,5分钟内晶粒不得显蓝色痕迹。
4.溴化物
取本品2.0g,加水10ml使溶解,加盐酸3滴及氯仿1ml,边振摇边滴加2%氯胺T溶液(临用新制)3滴,氯仿层如显色,及标准溴化钾溶液(精密称取在105℃干燥至恒重的溴化钾0.1485g,加水使溶解成100ml,摇匀)1.0ml用同一方法制成的对照液比较,不得更深。
5.硫酸盐
取本品5.0g,加水溶解成约40ml(溶液如显碱性,可滴加盐酸使成中性),溶液如不澄清,应滤过,置50ml纳氏比色管中,加稀盐酸2ml,摇匀,即得供试溶液。
另取标准硫酸钾溶液1.0ml置50ml纳氏比色管中,加水使成约40ml,加稀盐酸2ml摇匀,即得对照溶液。
于供试溶液及对照溶溶中,分别加入25%氯化钡溶液5ml,用水稀释使成50ml,充分摇匀,放置10分钟,同置黑色背景上,从比色管上方向下观察、比较、供试品管浊度不得更浓。
6.钡盐
取本品4.0g,加水20ml,溶解后,滤过,滤液分为两等份,1份中加稀硫酸2ml,另一份中加水2ml,静置15分钟,两液应同样澄清。
7.钙盐
取本品2.0g,加水10ml使溶解,加氨试液1ml,摇匀,加草酸铵试液1ml,5分钟内不得发生浑浊。
8.镁盐
取本品1.0g,加水20ml使溶解,加氢氧化钠试液2.5ml及0.05%太坦黄溶液0.5ml,摇匀,产生的颜色及标准镁溶液(精密称取在800℃炽灼至恒重的氧化镁16.58mg,加盐酸2.5ml及水适量使溶解成1000ml,摇匀)1.0ml,用同一方法制成的对照液比较,不得更深。
9.钾盐
取本品5.0g,加水20ml溶解后,加稀醋酸2滴,加四苯硼钠溶液(取四苯硼钠1.5g,置乳钵中,加水10ml研磨后,再加水40ml,研匀,用质密的滤纸滤过,即得)2ml,加水使成50ml,如湿浑浊,及标准硫酸钾溶液12.3ml用同一方法制成的对照液比较,不得更浓。
10.干燥失重
取供试品,混合均匀(如为较大的结晶,应先迅速捣碎,使成2mm以下的小粒)。
分取约lg,平铺在130℃干燥至恒重的扁形称瓶中,厚度不超过5mm,精密称定。
将瓶盖取下,置称瓶旁,或将瓶盖半开,置烘箱内于130℃干燥约2~3小时后,将称瓶盖好,取出,置干燥器中放置40分钟后,精密称定重量。
再按上述方法自“将瓶盖取下……”起,继续干燥1~2小时,依法操作,至恒重为止。
从减失重量和取样量计算供试品的干燥失重(规定不得超过0.5%)。
11.铁盐
取本品5.0g,加水溶解成25ml,置50ml纳氏比色管中,加稀盐酸4ml及过硫酸铵50mg,用水稀释成35ml后,加30%硫氰酸铵溶液3ml,再加水适量稀释成50ml,摇匀。
如显色,立即及标准铁溶液1.5ml用同一方法制成的对照液比较,不得更深。
12.重金属
取本品5.0g,加水20ml溶解后,置25ml纳氏比色管中,加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml及水适量使成25ml,加硫代乙酰胺试液(临用前取5.0ml混合液,加4%硫代乙酰胺溶液1ml,水浴加热20秒,冷却,立即使用)2ml,摇匀,放置2分钟,置白纸上,自上向下透视。
如显色,立即及标准铅溶液1.0ml用同一方法的对照液比较,不得更深。
13.砷盐
仪器装置:
如图1,A为100ml标准磨口锥形瓶,B为中空的标准磨口塞,上连导气管C(外径8.0mm,内径6.0mm),全长约180mm。
D为具孔的有机玻璃旋塞,其上部为圆形平面,中央有一圆孔,孔径及导气管C的内径一致,其下部孔径及导气管C的外径相适应。
将导气管C的顶端导入旋塞下部孔内,并使管壁及旋塞的圆孔恰相吻合,粘合固定,E为中央具有圆孔(孔径6.0mm)的有机玻璃旋塞盖,及D紧密吻合。
测试时,于导气管C中装入醋酸铅棉花60mg(装管高度约60~80mm),再于旋塞D的顶端平面上放一片溴化汞试纸(试纸大小以能覆盖孔径而不露出平面外为宜),盖上旋塞E并旋紧,即得。
标准砷斑的制备:
精密量取标准砷溶液2ml,置A瓶中,加盐酸5ml及水21ml,再加碘化钾试液5ml及酸性氯化亚锡试液5滴,在室温放置10分钟后,加锌粒2g,立即照上法装妥的导气管C密塞于A瓶上,并将A瓶置25~40℃水浴中,反应45分钟后,取出溴化汞试纸,即得。
检查法,取本品5.0g,置A瓶中,加水23ml溶解后,加盐酸5ml,照标准砷斑的制备,自“加碘化钾试液5ml”起,依法操作,将生成的砷斑及标准砷斑比较,不得更深。
三、说明
药物杂质检查必须注意按规定的检查条件,严格遵守平行原则。
平行原则是指样品及标准必须在同一条件下进行反应及比较。
即应尽量选择容积、口径和色泽相同的比色管,在同一光源、同衬底上,以相同的方式(一般是自上而下)观察,所加入的试药种类、用量、加入顺序和反应时间等也应一致。
四、思考题
1.杂质检查的意义是什么?
2.药物中杂质来源主要有哪些途径?
什么是一般杂质?
什么是特殊杂质?
3.药物杂质检查应严格遵循什么原则?
实验二葡萄糖注射液的质量分析
1.掌握葡萄糖注射液杂质检查的原理和方法。
2.掌握杂质限量的计算方法。
本品为葡萄糖或无水葡萄糖的灭菌水溶液。
含葡萄糖(C6H12O6.H2O)应为标示量的95.0%~105.0%。
1、性状本品为无色或几乎无色的澄明液体;
味甜。
2、鉴别取本品,缓缓滴入温热的碱性酒石酸铜试液中,即生成氧化亚铜的红色沉淀。
3、检查pH值应为3.2~5.5(附录ⅥH)。
5-羟甲基糠醛精密量取本品适量(约相当于葡萄糖1.0g),置100ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,照分光光度法(附录ⅣA),在284nm的波长处测定,吸收度不得大于0.32。
重金属取本品适量(约相当于葡萄糖3g),必要时,蒸发至约20ml,放冷,加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml及水适量使成25ml,依法检查(附录ⅧH第一法),按葡萄糖含量计算,含重金属不得过百万分之五。
不溶性微粒取装量为100ml或100ml以上的本品1瓶,依法检查(附录ⅨC),应符合规定。
细菌内毒素取本品,依法检查(附录ⅪE),每1ml中含内毒素量应小于0.5EU。
其他应符合注射剂项下有关的各项规定(附录ⅠB)。
4、含量测定
精密量取本品适量(约相当于葡萄糖75mg),置碘量瓶中,加水稀释至5ml,加含碳酸钠14.3%及碘化钾4.0%的缓冲液25ml,再精密加入0.05mol/L碘滴定液25ml,密塞,在20℃下
暗处准确放置30min后,加2mol/L盐酸35ml,并立即用0.1mol/L硫代硫酸钠滴定液进行滴定,至终点时,加淀粉指示剂,继续滴定至蓝色消失,并将滴定结果用空白试验校正。
每1ml碘滴定液(0.05mol/L)相当于9.008mg的无水葡萄糖(C6H12O6)或相当于9.909mg的葡萄糖(C6H12O6·
H2O).
实验三苯甲酸钠的含量测定
掌握双相滴定法测定苯甲酸钠含量的原理和操作
二、操作
取本品1.5g,精密称定,置分液漏斗中,加水约25ml,乙醚50ml及甲基橙指示液2滴,用盐酸滴定液(0.5mol/L)滴定,随滴随振摇,至水层显持续橙红色,分取水层,置具塞锥形瓶中,乙醚层用水5ml洗涤,洗涤液并入锥形瓶中,加乙醚20ml,继续用盐酸滴定液(0.5mol/L)滴定,随滴随振摇,至水层显持续橙红色,即得,每1ml的盐酸滴定液(0.5mol/L)相当于72.06mg的C7H5O2Na。
本品按干燥品计算,含C7H5O2Na不得少于99.0%
1.苯甲酸钠为有机酸的碱金属盐,显碱性,可用盐酸标准液滴定。
在水溶液中滴定时,由于碱性较弱(Pkb=9.80)突跃不明显,故加入及水不相溶混的溶剂乙醚提除反应生成物苯甲酸,使反应定量完成,同时也避免了苯甲酸在瓶中析出影响终点的观察。
2.滴定时应充分振摇,使生成的苯甲酸转入乙醚层。
3.在振摇和分取水层时,应避免样品的损失,滴定前,应用乙醚检查分液漏斗是否严密。
1.乙醚为什么要分两次加入?
第一次滴定至水层显持续橙红色时,是否已达终点?
为什么?
2.分取水层后乙醚层用5ml水洗涤的目的是什么?
实验四阿司匹林片的分析
1.掌握片剂分析的特点及赋形剂的干扰及排除方法。
2.掌握阿司匹林片鉴别、检查、含量测定的原理及方法。
(一)鉴别
1.取本品的细粉适量(约相当于阿司匹林0.1g),加水10ml煮沸,放冷,加三氯化铁试液1滴,即显紫堇色。
2.取本品的细粉(约相当于阿司匹林0.5g),加碳酸钠试液10ml,振摇后,放置5分钟,滤过,滤液煮沸2分钟,放冷,加过量的稀硫酸,即析出白色沉淀,并发生醋酸的臭气。
(二)检查
1、游离水杨酸
取本品的细粉适量(约相当于阿司匹林0.1g),加无水氯仿3ml,不断搅拌2分钟,用无水氯仿湿润的滤纸滤过,滤渣用无水氯仿洗涤2次,每次1ml,合并滤液及洗液,在室温下通风挥发至干;
残渣用无水乙醇4ml溶解后,移至100ml量瓶中,用少量5%乙醇洗涤容器、洗液并入量瓶中,加5%乙醇稀释至刻度,摇匀,分取50ml,立即加新制的稀硫酸铁铵溶液[取盐酸液(1mol/L)1ml,加硫酸铁铵指示液2ml后,再加水适量使成100ml]1ml,摇匀;
30秒钟内如显色,及对照液(精密称取水杨酸0.1g,置1000ml量瓶中,加冰醋酸1ml,摇匀,再加水适量至刻度,摇匀,精密量取1.5ml,加无水乙醇2ml及5%乙醇使成50ml,再加上述新制的稀硫酸铁铵溶液1ml,摇匀)比较,不得更深。
2、溶出度
取本品1片,照溶出度测定法第一法(2000年药典二部附录),以稀盐酸24ml加水至1000ml为溶剂,转蓝转速为每分钟100±
5转,依法操作,经30分钟时,取溶液10ml滤过,精密量取续滤液3ml置50ml量瓶中,加0.4%氢氧化钠液5ml,置水浴中煮沸5分钟,放冷,加硫酸液2.5ml;
并加水稀释至刻度,摇匀。
照分光光度法,在303nm的波长处测定吸收度,按C7H6O3的吸收系数E
)为265计算,再乘以1.304,计算出每片的溶出量;
不得少于标示量的80%。
其他应符合片剂项下有关的各项规定(2000年中国药典二部)。
(三)含量测定
取本品10片,精密称定,研细,精密称出适量(约相当于阿司匹林0.3g),置锥形瓶中,加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)20ml,振摇,使阿司匹林溶解,加酚酞指示液3滴,滴加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)至溶液显粉红色,再精密加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)40ml,置水浴上加热15分钟并时时振摇,迅速放冷至室温,有硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定,并将滴定的结果用空白试验校正。
每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4。
本品含阿司匹林(C9H8O4)应为标示量的95.0—105.0%。
1.杨酸及三氯化铁试液显紫堇色。
2.检查溶出度是利用在碱性条件下,加热,使阿司匹林水解,测定水解产物水杨酸的吸收度,按E
为265计算水杨酸的含量,故用阿司匹林的含量表示溶出度时应乘以换算因数。
换算因数=MASP/MSA=1.304
3.为消除阿司匹林水解产物水杨酸,醋酸及稳定剂枸椽酸、酒石酸对含量测定的影响故采用两步滴定法。
第一次滴定:
CH3COOH+NaOH→CH3COONa+H2O
第二次滴定:
1.简述鉴别试验的原理。
2.检查游离的水杨酸时,为防止阿司匹林水解,操作中应注意哪些问题?
计算供试品中阿司匹林的限量。
3.含量测定时,为什么要作空白试验?
空白试验的操作如何进行?
为什么加中性乙醇溶解供试品?
如何制备中性乙醇?
4.你认为含量测定时,应注意哪些问题才可以获得准确的结果?
实验五异烟肼片的含量测定
1.掌握氧化还原滴定法的原理及方法。
2.掌握溴酸钾法测定异烟肼片含量的方法。
二、实验内容
1.性状本品为白色片。
2.鉴别取本品的细粉适量(约相当于异烟肼0.1g),加水10ml,振摇,滤过,滤液照异烟肼项下的鉴别
(2)项试验,显相同的反应。
3.检查溶出度取本品,照溶出度测定法(附录ⅩC第一法),以水1000ml为溶剂,转速为每分钟100转,依法操作,经30分钟时,取溶液5ml滤过,精密量取续滤液适量,用水定量稀释制成每1ml中含10~20μg的溶液,照分光光度法(附录ⅣA),在263nm的波长处测定吸收度,按C6H7N3O的吸收系数(E1%1cm)为307计算出每片的溶出量,限度为标示量的60%,应符合规定。
其他应符合片剂项下有关的各项规定(附录ⅠA)。
4.含量测定取本品20片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于异烟肼0.2g),置100ml量瓶中,加水适量,振摇使异烟肼溶解并稀释至刻度,摇匀,用干燥滤纸滤过,精密量取续滤液25ml,照异烟肼项下的方法,自“加水50ml、盐酸20ml及甲基橙指示剂1滴,用溴酸钾滴定液缓缓滴定,至粉红色消失。
平行滴定3次。
每1ml溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)相当于3.429mg的C6H7N3O。
三、思考题
1.写出溴酸钾法测定异烟肼含量的反应式和滴定度计算过程。
实验六片剂的崩解时限及脆碎度检查
1.片剂的崩解时限及脆碎度检查的原理和方法。
(一)崩解时限检查法
崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒,除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外,应通过筛网。
本法系用于检查固体制剂在规定条件下的崩解情况。
凡规定检查溶出度、释放度或融变时限的制剂,不再进行崩解时限检查。
仪器装置采用升降式崩解仪,主要结构为一能升降的金属支架及下端镶有筛网的吊篮,并附有挡板。
升降的金属支架上下移动距离为55mm±
2mm,往返频率为每分钟30~32次。
吊篮玻璃管6根,管长77.5mm±
2.5mm;
内径21.5mm,壁厚2mm;
透明塑料板2块,直径90mm,厚6mm,板面有6个孔,孔径26mm;
不锈钢板1块(放在上面一块塑料板上),直径90mm,厚1mm,板面有6个孔,孔径22mm;
不锈钢丝筛网1张(放在下面一块塑料板下),直径90mm,筛孔内径2.0mm;
以及不锈钢轴1根(固定在上面一块塑料板及不锈钢板上),长80mm。
将上述玻璃管6根垂直于2块塑料板的孔中,并用3只螺丝将不锈钢板、塑料板和不锈钢丝筛网固定,即得。
挡板为一平整光滑的透明塑料块,相对密度1.18~1.20,直径20.7mm±
0.15mm,厚9.5mm±
0.15mm;
挡板共有5个孔,孔径2mm,中央1个孔,其余4个孔距中心6mm,各孔间距相等;
挡板侧边有4个等距离的V形槽,V形槽上端宽9.5mm,深2.55mm,底部开口处的宽及深度均为1.6mm。
检查法将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上,浸入1000ml烧杯中,并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm,烧杯内盛有温度为37℃±
1℃的水,调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。
除另有规定外,取药片6片,分别置上述吊篮的玻璃管中,启动崩解仪进行检查,各片均应在15分钟内全部崩解。
如有1片崩解不完全,应另取6片,按上述方法复试,均应符合规定。
薄膜衣片,按上述装置及方法检查,并可改在盐酸溶液(9→1000)中进行检查,应在30分钟内全部崩解。
如有1片不能完全崩解,应另取6片,按上述方法复试,均应符合规定。
糖衣片,按上述装置及方法检查,应在1小时内全部崩解。
肠溶衣片,按上述装置及方法,先在盐酸溶液(9→1000)中检查2小时,每片均不得有裂缝、崩解或软化现象;
继将吊篮取出,用少量水洗涤后,每管各加入挡板1块,再按上述方法在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中进行检查,1小时内应全部崩解。
泡腾片,取1片,置250ml烧杯中,烧杯内盛有200ml水,水温为15~25℃,有许多气泡放出,当片剂或碎片周围的气体停止逸出时,片剂应崩解、溶解或分散在水中,无聚集的颗粒剩留。
除另有规定外,按上述方法检查6片,各片均应在5分钟内崩解。
(二)片剂脆碎度检查法
本法用于检查非包衣片的脆碎情况及其他物理强度,如压碎强度等。
装置内径约为286mm,深度为39mm,内壁抛光,一边可打开的透明耐磨塑料圆筒,筒内有一自中心向外壁延伸的弧形隔片(内径为80mm±
1mm),使圆筒转动时,片剂产生滚动(见图)。
圆筒直立固定于水平转轴上,转轴及电动机相连,转速为每分钟25转±
1转。
每转动一圈,片剂滚动或滑动至筒壁或其他片剂上。
检查法片重为0.65g或以下者取若干片,使其总重约为6.5g;
片重大于0.65g者取10片。
用吹风机吹去脱落的粉末,精密称重,置圆筒中,转动100次。
取出,同法除去粉末,精密称重,减失重量不得过1%,且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。
本试验一般仅作1次。
如减失重量超过1%时,可复检2次,3次的平均减失重量不得过1%,并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。
如供试品的形状或大小使片剂在圆筒中形成不规则滚动时,可调节圆的底座,使及桌面成约10°
的角,试验时片剂不再聚集,能顺利下落。
对泡腾片及口嚼片等易吸水的制剂,操作时应注意防止吸湿(通常控制相对湿度小于40%)。
实验七、蒸馏水的杂质检查
取本品10ml,加甲基红指示液2滴,不得显红色;
另取10ml,加溴麝香草酚蓝指示液5滴,不得显蓝色。
2.氯化物、硫酸盐及钙盐
取本品,分置3支试管中,每管各50ml。
第一管中,加硝酸5滴及硝酸银试液1ml;
第二管中,加氯化钡试液2ml,第三管中,加草酸铵试液2ml,均不得发生浑浊。
3.硝酸盐及亚硝酸盐
取本品15ml,加醋酸液(6mol/L)18ml,对氨基苯磺酸-α-萘胺试液2ml,锌粉0.01g,摇匀,放置15分钟,不得显粉红色。
4.氨
取本品50ml,加碱性碘化汞钾试液2ml,放置15分钟;
如显色,及氯化铵溶液(取氯化铵31.5mg,加无氨蒸馏水适量使溶解并稀释成1000ml)2.0ml,加无氨蒸馏水48ml及碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较,不得更深。
5.二氧化碳
取本品25ml,置50ml具塞量筒中,加氢氧化钙试液25ml,密塞振摇,放置,1小时内不得发生浑浊。
6.易氧化物
取本品100ml,加稀硫酸10ml,煮沸后,加高锰酸钾溶液(0.02mol/L)0.1ml,再煮沸10分钟,粉红色不得完全消失。
7.不挥发物
取本品100ml,置105℃恒重的蒸发皿中,在水浴上蒸干,并在105℃干燥至恒重,遗留残渣不得超过1mg。
8.重金属
取本品40ml,加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml,硫代乙酰胺试液(临用前取5.0ml混合液,加4%硫代乙酰胺溶液1ml,水浴加热20秒,冷却,立即使用。
)2ml,摇匀,放置2分钟,及本品41ml、铅标准溶液1ml、硫代乙酰胺试液及醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml的混合液比较,颜色不得更深。
1.药物杂质检查必须注意按规定的检查条件,严格遵守平行原则。
2.杂质限量是指药物中允许存在杂质的最大量。
其定义式为:
杂质限量=
×
100%
3.药物的杂质检查是限度检查,合格者仅说明其杂质量在药品质量标准允许范围内,并不说明药品中不含该项杂质。
4.试计算出氯化钠中溴化物、硫酸盐、镁盐、钾盐、重金属和砷盐的限量。
5.某一药物取样0.5g进行重金属检查,药典规定限量不得超过10ppm,应取多少毫升标准铅溶液?
6.某一药物规定砷盐限量不得超过4ppm,取标准砷溶液2ml对照,问应取供试品多少克?
附1中华人民共和国专业标准ZBC10001—10007-8
药品检验操作标准原料药检验报告书
编号:
品名包装规格
进厂编号厂牌来源
数量取样日期年月日
取样件数报告日期年月日
依据用料车间
检验结果:
判定:
质检科长复核员检验员
附2中华人民共和国专业标准ZBC10001—10007-8
药品检验操作标准成品检验报告书
出厂编号生产批次(检号)
依据
质检科长复核员检验员
附3中华人民共和国专业标准ZBC10001—10007-89
药品检验操作标准
标准液配制及标定记录
名称配制数量配制日期年月日
基准试剂名称标定温度标定日期年月日
指示剂名称复标温度复标日期年月日
配制方法:
配制人:
标定记录:
标定人:
复标记录:
复核人:
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