难治性血液病专题第16章 难治性弥散性血管内凝血文档格式.docx
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在体外实验和临床肿瘤患者的治疗上,TNFα可引起与DIC相同的凝血与纤溶系统激活,但抗TNFα单抗只阻断纤溶的改变而不影响凝血过程的活化。
这提示不同的细胞因子在DIC发生中的作用并非相同。
2.外源性凝血途径介导DIC的凝血活化凝血的内源性和外源性两条途径是相互联系的,外源性途径启动了凝血过程。
在DIC中,活化的白细胞与损伤的血管组织释放大量的TF,后者激活因子VII而触发凝血过程。
在大多数DIC患者的血浆中都可以检测到TF。
在灵长类动物的实验中,抗因子VIIa和抗TF单克隆抗体能完全抑制败血症或内毒素引起的DIC过程并降低其死亡率。
相反,在内毒素血症或给志愿者注入内毒素后没有接触系统的活化,抑制接触因子不能预防凝血的激活。
这表明DIC的凝血活化是由组织因子启动的;
接触系统不起主要作用,仅可能与低血压等反应有关。
另一方面,组织因子途径抑制物(TFPI)是外源性凝血途径的主要抑制剂。
基因重组的TFPI可完全抑制正常人的凝血酶生成。
在动物实验与临床试验治疗中,基因重组的TFPI可减轻败血性DIC的病理损伤并降低死亡率。
这也进一步证明外源性凝血途径的作用。
但DIC患者的血浆TFPI浓度并不降低,因此TFPI在DIC中的意义尚未确定。
3.强调血管内皮细胞在DIC发生发展中具有重要作用血管内皮细胞产生多种调节凝血和纤溶过程的活性物质,内皮细胞的损伤在由败血症、内毒素或大面积创伤引起的DIC具有特别的意义。
内皮细胞功能的改变是综合性的,如
(1)释放大量的组织因子启动凝血过程,内皮细胞产生的TFPI起调节作用;
(2)内皮细胞表面表达有TM。
凝血酶与TM结合后失去促凝活性但能活化蛋白C(APC),从而表现了抗凝的作用。
在感染和炎症时内毒素、IL-1和TNFα使血管内皮细胞生成TM减少。
在动物实验时,给小鼠注入凝血酶,给猴和(或)大鼠注射内毒素或组织因子引起典型的DIC,但如预先或同时给予基因重组的TM可预防纤维蛋白在微血管内的沉积和DIC的发生,并避免动物死亡。
(3)内皮细胞合成组织血浆素原活化素(t-PA)和血浆素原活化素抑制物(PAI-1),细菌、内毒素和细胞因子可直接剌激内皮细胞释放t-PA,增加纤溶活性。
但随着PAI-1分泌的增加,纤溶活性迅速下降,这个过程与凝血酶的形成无关。
导致DIC过程中纤溶活性受抑制的另一个原因是凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)的激活,虽然TAFI在DIC中的作用还不清楚。
IL-1、TNFα增加内皮细胞合成或释放PAI-1的同时减少t-PA的合成,TNFα和内毒素也增加鼠肝、肾、肺和肾上腺中PAI-1的产生。
用水蛭素阻断内毒素诱导的凝血酶生成,在一定程度上减少了微血管的栓塞,从而有助于防止脏器功能的衰竭。
4.强调在DIC中炎症和凝血相互作用凝血蛋白酶和蛋白酶抑制物不仅与参与凝血的蛋白酶原间相互作用,也与特异的细胞受体相互作用诱导信号传导。
如FXa、TF/FVIIa复合物及凝血酶均有促炎活性。
凝血酶能诱导多种非促凝因子产生,其中一些因子通过改变血液中细胞因子的水平影响DIC。
凝血酶的这种对细胞激活的作用可能是通过蛋白酶激活受体(PAR1、3、4)介导的。
TF/FVIIa复合物也通过结合PARs尤其是PAR2激活细胞,产生IL-6、IL-8等炎性细胞因子。
APC对单核细胞和粒细胞有抗炎作用。
杂合蛋白C缺陷的小鼠较野生型小鼠在内毒素血症时不仅DIC更严重、纤维蛋白沉积更多,而且炎性细胞因子浓度显著增高。
重组人APC可以加速重症败血症患者血浆中IL-6的降低。
对DIC发病机制的新认识,有助于对DIC的治疗采取新的措施。
(二)病因多,诱发因素和临床表现复杂
DIC可并发于临床各学科的原发病,尤其是重症感染、手术及外伤、肿瘤、病理产科。
在各种诱发因素的作用下,如单核-巨噬细胞系统受抑制(见于重症肝炎、大剂量使用皮质激素等)、纤溶系统活性降低、高凝状态(见于妊娠等)、缺氧、酸中毒等,患者在原发病的基础上可出现DIC,表现为出血和多系统脏器功能障碍。
但是在有些疾病如败血症所引起的DIC中,由于纤溶活性被抑制,出血倾向可不明显;
而脏器功能障碍并没有特异性,如脑血栓所致的嗜睡、昏迷,肺栓塞所致的呼吸困难,肾脏栓塞所致的少尿、无尿,肝脏栓塞所致的黄疸,消化系统血栓所致的腹泻等症状均无法与其它原因进行鉴别。
有时原发病的症状与DIC的表现有重叠,如感染本身可引起出血、休克、多器官功能衰竭,重症肝病时的出血、纤维蛋白原(Fg)降低、APTT、PT会延长,血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒素综合征(TTP/HUS)时血栓性微血管病性贫血、血小板降低,急性白血病时的出血、血小板降低等,如果仅满足于原发病的诊断,对发生DIC的警惕性不高,就会发生误诊或漏诊。
如果对DIC的病理生理认识不足,在病人有出血症状时才想到DIC的可能,这时病态已进入中晚期,即使积极抢救与治疗,死亡率也很高。
(三)Pre-DIC诊断困难
DIC是一种复杂的病理生理过程和严重的获得性、全身性血栓-出血综合征。
临床各学科的原发病均可能是引起DIC的诱因,而DIC又是一个动态变化过程,当患者有出血症时可能已经进入DIC的中晚期,出现由血栓引起的多脏器阻碍等,往往失去了治疗的最佳时机。
因此早期诊断、早期预防是对DIC治疗至关重要的环节。
应用APTT、PT、TT、3P和Fg进行检查,在患者具有典型的凝血像异常并发DIC时,这5个检测指标均呈异常。
但这5个检查项目不能早期、完整地反映体内异常血凝状态,尤其是3P试验的敏感性和特异性均较差,呈阳性时已是显性DIC,且在DIC的早期和晚期3P试验均可呈阴性。
而应用分子标志物的检测,均多数采用酶联免疫吸附技术(ELISA)或放射免疫技术,并不适用于临床散发性个案病例Pre-DIC所必需的快速即时检测,因此不能提供早期确诊及不能起到指导临床治疗的作用。
血小板计数(Plt)减少只是DIC的一个相对指标,诊断DIC需要其它指标的支持且必需排除其它引起Plt减少的原因,包括:
肝素致Plt减少、TTP/HUS、HELLP等。
在败血症致DIC的实验模型中,Plt减少出现的时间较晚,提示Plt减少是一个较晚期的指标或显性DIC的指标,而不是隐性DIC(Pre-DIC)的可靠指标。
(四)缺乏统一理想的治疗方法
由各种不同原因导致的DIC其发病机制各有特点,所以在治疗上应各有重点。
病理产科导致的DIC,治疗重点是去除病因、抗休克、补充凝血因子,肝素的应用应根据诱发疾病和DIC的不同阶段来确定。
如羊水栓塞一旦确诊应尽快使用肝素;
妊高征合并DIC应慎用肝素,特别是平均动脉压140mmHg时最好不用,因脑血管调节功能丧失,易致颅内出血;
产后大出血导致不可逆休克并发DIC也不主张用肝素。
在由感染所致的DIC患者治疗中,除强有力的抗感染、纠正酸碱失衡、抗休克外,则要尽早使用肝素或低分子量肝素。
在急性早幼粒细胞白血病、转移性前列腺腺癌患者发生的DIC中,存在纤溶亢进,所以治疗上还要有抗纤溶的措施。
二、临床表现及辅助检查
(一)临床表现
DIC的临床表现因原发病、DIC类型、分期不同而有较大差异。
最常见的表现有出血倾向、休克、栓塞及微血管病性溶血等。
对1882例DIC患者的临床表现进行分析,发现出血是DIC最常见的临床表现,发生率达97.2%,其次为休克(32.9%)、栓塞(23.2%),微血管病性溶血仅有8例,占0.4%,并发多器官功能衰竭者占7.8%。
DIC常见出血部位依次是皮肤、消化道、阴道、口、鼻、及泌尿道。
同济医科大学协和医院对589例DIC出血统计结果显示,2个部位同时出血者有168例,占28.5%,3个部位同时出血者189例,占32.1%,4部位同时出血者79例,占13.4%,5个部位以上同时出血者50例,占8.6%,单个部位出血者73例,占12.3%。
1.出血倾向是DIC最常见的症状之一。
特点为自发性、多发性出血,部位可遍及全身,多见于皮肤、黏膜、伤口及穿刺部位;
其次为某些内脏出血,如咯血、呕血、尿血、便血、阴道出血,严重者可发生颅内出血。
2.休克或微循环衰竭为一过性或持续性血压下降,早期即可出现肾、肺、大脑等器官功能不全,表现为肢体湿冷、少尿、呼吸困难、紫绀及神志改变。
休克的程度与出血量不成比例。
3.微血管栓塞微血管栓塞分布广泛,可为浅层栓塞,表现为皮肤紫绀,进而发生坏死、脱落,多见于眼睑、四肢、胸背及会阴部,黏膜损伤易发生于口腔、消化道、肛门等部位,呈灶性或斑块状坏死或溃疡形成。
栓塞也常发生于深部器官,多见于肾脏、肺、大脑等脏器,可表现为急性肾功能衰竭、呼吸衰竭、意识障碍、颅内高压综合征等。
各部位栓塞的发生率见表16-1。
表16-1DIC时各组织、器官栓塞发生率
4.微血管病性溶血可表现为进行性贫血,贫血程度与出血量不成比例,偶见皮肤、巩膜黄染、血红蛋白尿,血涂片中可见红细胞碎片和破碎红细胞或异形红细胞(盔形、三角形、棘形)。
约见于25%患者,其发生主要与下列因素有关:
(1)毛细血管血栓形成,血管痉挛,管腔狭窄,红细胞通过受机械性破坏;
(2)血管内纤维蛋白丝对红细胞的机械性破坏作用;
(3)红细胞因缺氧等致脆性增加。
5.原发病临床表现基础疾病表现可甚突出,如感染、肿瘤、病理产科、创伤均可出现相应的症状与体征。
虽然多脏器功能障碍(脏器内微血栓形成)和出血是DIC的两大临床表现,但前者并无特异性,后者可不明显或出现在DIC的中晚期。
故最重要的是要早期想到DIC。
当有引起DIC原发疾病存在的前提下,临床上出现原发病不可解释的症状,特别是多系统症状同时出现时,应考虑到早期DIC的可能。
另外,应当强调的是DIC早期的概念,包括凝血系统的启动、纤溶系统的启动、血小板的激活、血管内皮系统的损伤。
以上几大系统或部分系统的功能紊乱其实就是DIC的早期阶段,但这时并不一定出现明显的临床症状(所谓代偿期),而恰恰这个时期对DIC的治疗最为重要,否则即会发展成显性DIC。
(二)辅助检查
1.筛选试验
(1)血小板计数(Plt)DIC时,血小板由于参与微血栓的形成而被消耗,故血液中PLT减低。
常动于(20~100)×
109/L之间,其减低发生率通常90%~95%;
PLT动态性减低对诊断DIC更有值。
此外,血小板寿命缩短,多为2~4d(正常8~11d)。
但在肝脏疾病、急性白血病、出血热以及化、放疗患者并发DIC时,由于原发病本身PLT已少,故无诊断意义。
参考值为(100~300)×
109/L。
(2)血浆凝血酶原时间(PT)PT是外源凝血统的筛选试验。
PT的延长或缩短分别反映凝血子VII、X、V、II和I血浆水平的减低或增高。
DIC由于纤维蛋白原(Fg)的减少,纤维蛋白(原)降产物(FDP)、纤维蛋白单体(FM)以及纤溶酶(PL)等的干扰,故PT延长(占70%~90%)或缩短占(10%~30%)。
参考值为(12±
1)s。
(3)纤维蛋白原含量测定(Fg)Fg属急性相反应蛋白,在DIC高凝血期可增高(>
4.0g/L),在消耗性低凝血期和继发性纤溶期常减低(<
2.0g/L)。
Fg减低见于70%的病例,其特异性为22%,敏感性为87%。
参考值为(2~4)g/L。
(4)纤维蛋白(原)降解产物(FDP)测定FDP是在纤溶酶作用下,Fg发生降解产生X、Y、D、E碎维蛋白发生降解产生X’、Y’、D、E’碎片(FbDP)的总称。
DIC时,由于纤维蛋白(原)被降解,故FDP增高,其阳性率可高达85%~100%,准确性达75%。
参考值为(0~5)mg/L。
但FDP超过20mg/L(肝病>
60mg/L)才有诊断价值。
2.凝血和抗凝血试验
(1)凝血酶原片段1+2(F1+2)测定F1+2是凝血酶原向凝血酶转化过程中所释放的片段,能敏感地反映因子Xa的活化和凝血酶的生成。
在大多数DIC患者,血浆F1+2浓度显著升高,可高至正常值的(3~5)倍,其阳性率高达98%,准确性达93%。
参考值为(0.67±
0.19)nmol/L。
(2)纤维蛋白肽A(FPA)测定FPA是凝血酶水解纤维蛋白原A链释放的多肽(FPA1-16),血中FPA增高,表明凝血酶活性增强。
DIC时,患者血浆FPA含量增高,阳性率达89%~92%,准确率达88%。
参考值为(1.83±
0.61)μg/L。
(3)组织因子(TF)测定TF大量释放并进入血流是大多数DIC发生的直接原因。
因此,血浆中TF水平升高是DIC存在的证据之一。
TF不仅可反映DIC的发生,而且可反映感染、炎症、休克、白血病等诱发DIC的原因。
参考值TF活性为(1.02±
0.91)U/L,TF抗原为(30~220)ng/L。
DIC时,60%以上患者TF活性升高。
(4)可溶性纤维蛋白单体复合物(SFMC)测定失去FPA和FPB的纤维蛋白原可自行聚合成可溶解于5mol/L尿素的可溶性纤维蛋白单体复合物(SFMC)。
血浆SFMC的增高反映凝血酶的活性增强和纤维蛋白的生成。
DIC时,由于凝血酶生成增多,故患者血浆SFMC的含量增高。
与副凝固试验相比,本试验更为直接、敏感和特异。
参考值ELISA法为(48.5±
15.6)μg/L,放射免疫法为(150.5±
26.1)μg/L。
(5)凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)测定体内凝血酶生成后可与抗凝血酶结合形成复合物(TAT),所以TAT是反映凝血系统激活和凝血酶生成的敏感标志物。
血浆TAT水平在DIC前3天已显著升高。
DIC时,TAT的敏感性为88%,特异性为63%,阳性诊断率为79%,阴性诊断率为88%。
参考值为(21.7±
0.34)μg/L。
(6)抗凝血酶(AT)测定AT是体内最重要的抗凝蛋白,它是凝血酶和凝血过程中许多丝氨酸蛋白酶(因子Xa、IXa、XIa、XIIa等)的主要抑制物。
DIC时由于凝血酶、因子Xa、IXa等大量形成,并与AT结合,因此AT水平明显减低。
DIC时,测定AT活性(AT:
A)比测定AT抗原含量(AT:
Ag)更为重要。
约80%~90%的DIC患者血浆AT:
A水平减低。
参考值AT:
A为(108.5±
5.3)%;
AT:
Ag为(290±
30.2)mg/L。
(7)蛋白C激活肽(PCP)测定蛋白C激活成活化蛋白C(APC)的直接标志,又是凝血酶的间接标志。
(8)组织因子途径抑制物(TFPI)的测定是外源性凝血途径的特异性抑制物,主要由血管内皮细胞产生,TFPI升高表预后较好。
3.纤溶试验
(1)纤溶酶-抗纤溶酶复合物(PAP)测定PAP是纤溶酶与α2-抗纤溶酶(α2-AP)形成的复合物,它反映纤溶酶的生成。
DIC时,血浆PAP水平升高。
PAP水平的增高与DIC的发展相平行,PAP水平的降低与DIC的缓解相关。
PAP在DIC的诊断中有重要价值,它不仅反映纤溶系统的激活,而且反映纤溶抑制物被消耗。
TAT与PAP比值与DIC的严重程度有关,轻DIC:
凝血及纤溶酶活性升高,则比值变化不大;
中DIC:
凝血酶活性优势,比值升高;
重DIC:
纤溶酶活性优势则比值下降。
PAP参考值为(0.2±
0.1)mg/L。
(2)D-二聚体(D-D)测定 可溶性纤维蛋白单体经因子XIIIa作用后,生成交联的纤维蛋白,纤维蛋白经纤溶酶裂解生成特异的D-D。
DIC时,患者血浆D-D含量明显增高,为诊断DIC、pre-DIC最敏感、最可靠的分子标记物,准确率达93%,也是区别DIC和原发性纤溶症的重要试验。
参考值为(0~0.256)mg/L。
(3)α2-抗纤溶酶(α2-AP)测定 α2-AP与纤溶酶形成复合物,从而灭活纤溶酶。
DIC病程中继发性纤溶亢进,大量纤溶酶生成,α2-AP因被消耗而减少。
参考值为(1.5±
0.3)抑制单位/ml。
(4)纤溶酶原(PLG)测定 DIC时,大量纤溶酶原被吸附在纤维蛋白血栓上,在纤溶酶原激活剂(PA)作用下转变为纤溶酶。
因此血中纤溶酶原含量明显降低,是反映纤溶活性增强的直接证据之一。
参考值为(1~12)μg/L。
(5)纤维蛋白肽Bβ1-42(Bβ1-42)和纤维蛋白肽Bβ15-42(Bβ15-42)测定 纤溶酶作用于纤维蛋白原,可以从纤维蛋白原B链裂解出肽段Bβ1-42;
纤溶酶作用于纤维蛋白单体或纤维蛋白,可从Bβ链裂解出肽段Bβ15-42。
血中这两种片段增高,表明纤溶酶活性增强。
DIC时,Bβ1-42和Bβ15-42血浆水平增高;
原发性纤溶时,仅Bβ1-42增高。
参考值Bβ1-42为(0~3.91)nmol/L,Bβ15-42为(1.56±
1.20)nmol/L。
4.血小板试验
(1)β-血小板球蛋白(β-TG)测定 β-TG是血小板被激活后由A颗粒中释放的一种特异性蛋白质。
DIC时,血小板被激活,患者血浆β-TG含量升高。
参考值为(16.4±
9.8)μg/L。
(2)血小板第4因子(PF4)测定 PF4是血小板被激活由α颗粒中释放的另一种特异性蛋白质。
DIC时,血小板被激活,患者血浆PF4含量升高。
参考值为(3.2±
2.3)μg/L。
(3)血小板P-选择素(P-Selectin,曾称GMP-140)测定 静息的血小板中P-Selectin仅分布于α颗粒膜上。
血小板经凝血酶刺激后,α颗粒膜迅速与质膜融合而在表面表达,并进入血浆。
DIC时,血小板膜表面和血浆中P-Selectin水平均增高。
参考值:
血小板表面P-Selectin含量为(780±
490)分子数/血小板;
血浆P-Selectin为(1.61×
1010±
0.72×
1010)分子数/ml。
5.反映血管内皮损伤的分子标记物
(1)内皮素-1(ET-1)由血管内皮细胞合成和分泌,为最强缩血管物质,亦是重要的促凝、抗纤溶因子,用于估计DIC预后。
(2)血栓调节蛋白(TM)存在于血管内皮细胞膜表面的糖蛋白,是凝血酶的受体,内皮细胞受损后TM释放入血,为内皮细胞受损的特异性分子标记物。
上述单个实验指标中,以FDP、D-D、AT、TT、PLT、Fg的诊断效率较高,联合实验中以FDP+D-D的诊断效率最高。
故专家提出诊断DIC应以FDP、D-D、AT作为基本实验。
由于方法学的改进,FDP与D-D均可快速获得结果,而AT变化与预后相关。
在DIC的早期诊断实验中,F1+2阳性率为100%,D-D及AT阳性率为93.8%,敏感性远远高于DIC常规实验室检查,所以这3个实验在DIC早期诊断中有重要实用价值;
凝血和纤溶过程中小分子的标志物(FIX激活肽、FX激活肽、FPA、FPB、PCP、Bβ15-42和Bβ1-42等),由于其较容易被清除、半衰期短,作为早期诊断DIC指标的临床意义有限。
双相APTT(biphasicAPTT)波形能用于监测从不典型DIC到典型DIC的变化,波形异常的程度直接反映了凝血功能紊乱的严重程度,并且检测方法简单而且快速。
这种方法是在APTT基础上的一项技术革新。
其原理与APTT相同,但通过特别的软件分析可依次记录血浆凝固前的浊度变化与血浆凝固,对DIC诊断的敏感性与特异性分别达到97.6%与98%。
有一半以上的患者在确诊DIC前18h出现双相APTT改变,此时APTT、PT与Plt等常规DIC检查结果都正常,因此双相APTT可作为DIC早期诊断的新指标。
日本Wada观测了DIC患者从Pre-DIC(DIC确诊前1周)至DIC确诊的实验演变过程,发现:
PT与Fg改变不明显,PLT逐渐下降,TAT、PAP、FDP、D-D逐步升高,TM变化与预后相关,提示对诊断Pre-DIC(非显性DIC)有启迪作用。
三、诊断
(一)诊断标准
1999年第六届全国血栓与止血会议(武汉),国内专家对1994年的DIC诊断标准进行了修订,制定了如下新的标准。
这是目前国内临床医师普遍接受并正在应用的DIC诊断标准。
它兼顾了科学性、先进性及实用性,又强调了肝病及白血病等的特殊性,不失为一较好的DIC诊断标准。
(一)一般诊断标准
1.存在易于引起DIC基础疾病,如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。
2.有下列两项以上临床表现:
(1)多发性出血倾向;
(2)不易以原发病解释的微循环衰竭或休克;
(3)多发性微血管栓塞症状、体征,如皮肤、皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全;
(4)抗凝治疗有效。
3.实验室检查符合下列标准:
在上述指标存在的基础上,同时有以下三项以上异常。
(1)血小板低于100×
109/L或进行性下降;
(2)纤维蛋白原<
1.5g/L或呈进行性下降,或>
4.0g/L;
(3)3P试验阳性或FDP>
20mg/L或D-D二聚体水平升高(阳性);
(4)凝血酶原时间缩短或延长3s以上或呈动态性变化或APTT延长10s以上;
(5)疑难或特殊病例,应有下列二项以上异常:
①F1+2、TAT或FPA水平增高;
②SFMC水平增高;
③PAP水平增高;
④TF水平增高(阳性)或TFPI水平下降。
(二)肝病合并
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