药代动力学期末复习总结文档格式.docx

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特点：

1）简单的物理扩散，被动扩散

2）不需要细胞提供能量，其能量来源于浓度差形成的势能

3）扩散量取决于膜两侧该物质的浓度梯度，还取决于细胞膜对该物质的通透性；

4）转运对象如CO2、O2、N2、乙醇等/

2、膜孔转运

1）顺浓度梯度转运

2）不需要载体，膜对药物无特殊选择性

3）不需要细胞提供能量

4）不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象；

5）转运对象如水、乙醇、尿素、糖类等

3、促进扩散（易化扩散）

1）服从顺浓度梯度扩散、不消耗能量原则

2）需要载体参与，具有饱和现象

3）有结构特异性

4）结构类似物能产生竞争性抑制作用

氨基酸、D-葡萄糖D-木糖、季铵盐类药物的转运属于促进扩散

4、主动转运

1）逆浓度梯度转运

2）需要消耗能量，能量来源于ATP

3）需要载体参与，载体与药物有高度的选择性

4）转运速率及转运量与载体的量及其活性有关

5）结构类似物能产生竞争性抑制作用

6）受代谢抑制剂的影响

维生素B2、胆酸仅在小肠上端进行，维生素B12在回肠末端吸收。

5、生物膜的性质：

膜的流动性、膜结构的不对称性、膜结构的半透性。

转运机制

转运形式

载体

机体能量

膜变形

被动转运

单纯扩散

无（被动）

不需要

无

膜孔转运

载体媒介作用

促进扩散

有（主动）

主动转运

需要

膜动转运

胞饮作用

无（主动）

有

吞噬作用

二、胃肠道结构与功能

胃肠道是口服药物的必经通道，由胃、小肠、大肠三部分组成。

1）可控制内容物向肠道转运。

2）胃液：

酶、盐酸；

3）口服药物大部分崩解、分散和溶解；

4）吸收面积有限，除某些弱酸性药物外，大多数药物吸收较差。

5）与药物接触面积大，是药物的主要吸收部位；

6）药物主动转运吸收的特异性部位；

7）肠液pH为5～7.5，弱碱性药物吸收的最佳环境。

三、影响药物吸收的因素

生理因素：

（一）消化系统因素

1.胃肠液的成分与性质

1　消化道不同的pH环境，决定弱酸性和弱碱性物质的解离度；

2　胃黏膜的结构影响脂溶性药物的吸收。

2.胃排空和胃空速率

3.肠内运行

4.食物的影响

5.胃肠道代谢作用

（二）循环系统因素

1.胃肠血流速度

当透膜速率﹤血流速度，透膜是吸收的限速过程；

当透膜速率﹥血流速度，血流速度是吸收的限速过程

高脂溶性药物、膜孔转运药物的吸收属于血流限速过程

2.肝首过效应

3.肠肝循环

4.胃肠淋巴系统

药物因素：

（一）药物的理化性质

1.药物的解离度：

通常脂溶性较大的未解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。

计算：

弱碱性药物奎宁的pKa=8.4，在小肠中（pH=7.0）解离性和未解离型的比为多少？

lg（Ci/Cu）=pKa-pH=8.4-7.0=1.4Ci/Cu=101.4=2.5

2.药物的脂溶性

1　评价脂溶性大小的参数：

油/水分配系数（Ko/w）；

2　一般来说药物Ko/w的大，脂溶性较好，透膜速率大；

3　主动吸收、通过细胞旁路转运吸收的药物，

4　药物的吸收与Ko/w大小不相关

3.药物的溶出

1　药物的溶解度：

溶解度越大，溶出度越大

2　粒子大小：

粒子越小，接触面积越大，溶出度增大

3　多晶型：

稳定性﹤亚稳定型﹤无定型

4　溶剂化物：

水合物﹤无水物﹤有机溶剂化物

（二）药物在胃肠道中的稳定性

由于胃肠道的pH或者受消化道中菌群及其内皮细胞产生的酶的作用，使口服药物在吸收前产生降解或失去活性，只能采用注射或其他给药方法，如蛋白质、肽类药物。

防止药物在胃肠道不稳定的方法：

制成药物的衍生物、前体药物、加入酶抑制剂、利用包衣技术等。

剂型与制剂因素：

（一）剂型与药物吸收

口服剂型生物利用度高低的顺序：

溶液剂﹥混悬剂﹥颗粒剂﹥胶囊剂﹥片剂﹥包衣片

（二）制剂与药物吸收

Ø

辅料的影响：

黏合剂：

影响药物的崩解和溶出

稀释剂：

对药物的吸附和分散作用

崩解剂：

润滑剂：

影响药物与溶媒接触，影响片剂的崩解与溶出

增黏剂：

药物的溶出度和扩散速度与黏度成反比

表面活性剂：

降低表面张力、胶束增溶、改变膜通透性、形成复合物

药物间及药物与辅料间的相互作用：

胃酸调节：

影响药物的解离度

络合作用：

络合物的性质

吸附作用：

吸附物的解离趋势

固体分散作用：

影响药物的释放与溶出，依赖载体，材料性质

包合作用：

影响药物的溶解度与溶出度

第三章非口服药物的吸收

非口服给药的主要途径：

注射给药、皮肤给药、口腔给药、鼻腔给药、肺部给药

一、注射给药

1、静脉注射：

不存在吸收过程，作用迅速，生物利用度为100%。

一般水溶液或乳剂。

最大容量小于50ml。

2、肌肉注射：

存在吸收过程，药物先经结缔组织扩散，再经毛细血管吸收进入血液循环，起效比静脉注射慢。

溶媒为水、复合溶媒或油。

容量一般为2~5ml。

3、皮下注射：

药物通过结缔组织扩散进入毛细血管吸收。

皮下组织皮下组织血管较少，血流速度比肌肉组织慢，药物吸收慢。

容量一般为1~2ml。

/

4、皮内注射：

药物注入真皮下，此

5、部位血管细小，药物很难进入血液循环，吸收差。

用于皮肤诊断和过敏试验。

容量一般为0.1~0.2ml。

6、其他部位注射：

动脉注射药物可靶向分布于某特殊组织或器官（抗癌药）；

鞘内注射可克服血脑屏障（治疗结核性脑膜炎）。

1、生理因素

血流速率：

血供丰富的部位吸收快（上臀三角肌﹥大腿外侧肌﹥臀大肌）。

淋巴液流速

2、药物因素

分子量：

分子量小的药物能通过毛细血管和毛细淋巴管，分子量大的药物主要通过淋巴途径吸收，吸收较慢

3、剂型因素

1）溶出速率：

水溶液＞水混悬液＞油溶液＞O/W型乳剂＞W/O型乳剂＞油混悬剂

溶液型

2）渗透压：

低渗:

溶剂从注射部位向周围转移，使药物浓度提高，增加了被动扩散速率。

反之，高渗：

扩散率降低。

3）油为溶媒：

溶媒与组织液不相溶，形成储库，缓释。

4）加入高分子：

长效。

混悬型注射剂：

1）吸收过程：

溶出、扩散、吸收（溶出为限速过程）。

2）溶出影响因素：

溶解度、粒子的表面积、药物的结晶状态与粒径大小。

3）附加剂：

助悬剂使粘度增加，吸收减慢。

4）0.1~2μm的微粒易被网状内皮系统吞噬，主要在肝脾中富集（喜树碱混悬剂治疗肝癌）。

5）油混悬剂一般用于肌肉注射。

药物吸收达数星期数月。

乳剂型注射剂：

1）乳滴粒径大小为1μm左右。

2）富集于内皮网状系统丰富的脏器，如肝、脾、肺、肾等。

3）多通过淋巴系统转运

4）可作为长效制剂

二、皮肤给药

1、表皮最外层为角质层，具有类脂厚膜，是经皮吸收的主要屏障。

2、真皮厚约1-2mm，由结缔组织构成，毛发、毛囊、汗腺、皮脂腺等附属器于其中，具丰富的血管和神经。

3、皮下组织是一种脂肪组织，可作为脂溶性药物的贮库。

药物在皮肤内的转运

1．表皮途径：

制剂→释放→角质层→活性表皮→真皮→毛细血管→血液循环。

1）以被动扩散方式转运，转运动力为皮肤表面的药物浓度与皮肤深层的药物浓度差；

2）扩散途径：

通过细胞间隙扩散、通过细胞膜扩散

2、皮肤附属器途径：

通过皮肤的附属器，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺。

一、影响因素：

（一）生理因素：

渗透性、微生物及代谢酶代谢作用、药物积蓄

（二）药物因素：

1．脂溶性：

油水分配系数大的药物容易进入角质层，透皮速率大。

脂溶性太强的药物难以通过活性表皮和真皮。

2．分子大小：

与药物通过角质层的扩散有关，分子体积大，通过角质层的扩散系数小。

3．熔点：

低熔点易透过。

4．解离度：

分子型较离子型易透过。

（3）剂型因素

1、药物的理化性质

2、给药系统性质：

药物从给药系统中越容易释放则越有利于经皮吸收

基质对药物的亲和力不应太大。

pH值、表面积均影响药物经皮吸收。

3、透皮吸收促进剂：

种类：

表面活性剂、二甲基亚砜极其类似物、吡咯酮衍生物、醇类和脂肪酸类

三、口腔给药

1、药物吸收：

口腔黏膜→毛细血管→颈内静脉→心脏（无肝脏首过作用）

2、口腔黏膜的吸收途径：

被动扩散（主要）：

细胞内通道。

细胞间隙通道

（一）影响因素：

1）吸收速度介于皮肤与小肠黏膜之间。

2）口腔黏膜中渗透能力：

舌下>

颊黏膜>

牙龈黏膜和腭黏膜

3）唾液的冲洗：

保留时间短

4）唾液pH：

5.8～7.4

5）唾液中的酶：

酶降解屏障

6）口腔黏膜损伤

2、剂型因素

1）药物的理化性质：

药物吸收以扩散为主，药物的脂溶性、解离度和分子量大小影响被动扩散渗透能力。

2）吸收促进剂：

胆酸盐、表面活性剂、螯合剂、脂肪酸

3）舌下黏膜吸收：

速释制剂；

4）颊黏膜吸收：

控释制剂

4、鼻腔给药

鼻腔生理：

鼻黏膜上皮仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成，吸收面积大；

血流丰富，通透性高，吸收迅速；

有丰富淋巴管，是多肽蛋白药物吸收的主要途径；

黏液影响药物的吸收；

蛋白水解酶影响药物的活性。

（1）影响因素

1）吸收途径：

细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道

2）血管丰富3）纤毛运动

4）pH5.5-6.55）与消化道比，代谢酶种类少

1）脂溶性和解离度

2）分子量和粒子大小

3）药物的浓度和黏度

4）溶液的pH和渗透压：

解离度和纤毛的运动

5）吸收促进剂：

影响多肽蛋白质类药物的吸收

五、肺部给药

1．局部作用和全身作用

2．剂型有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂

3．肺部吸收面积大，药物在肺中通透性高；

4．吸收部位血流丰富，吸收快，吸收好又无肝脏首过作用。

1）药物粒子大小与肺部停留的关系

2）肺泡部位药物可停留24小时

3）黏液层可能减慢药物的吸收

4）黏膜中的巨噬细胞与代谢酶

1）脂溶性：

被动扩散为主要的吸收方式，油/水分配系数大的药物通常吸收较快，水溶性药物通过细胞旁路吸收

2）分子量：

小分子药物吸收快（＜1000）；

大分子物质相对难吸收。

肺泡吸收也存在饱和与抑制现象，表明存在特殊的转运机制。

3）肺部给药气雾剂或吸入部

第四章药物的分布

1、表观分布容积的意义：

1．V不是指体内含药物的真实容积，没有解剖学上的意义，用于表示药物在血浆和组织间动态分布特征。

2．V可用于推测药物在体内的分布特点：

药物和蛋白结合的程度、药物在体液中的分布量和组织摄取程度。

二、如何根据V判断药物分布？

1.表观分布容积与真实分布容积相当

组织中药物浓度与血液中药物浓度几乎相等，药物基本上不与血浆蛋白或组织相结合，在各组织内均匀分布。

2.表观分布容积与真实分布容积不相当

1）组织中药物浓度低于血液中药物浓度，则V将比实际分布容积小。

2）水溶性药物或血浆蛋白结合率高的药物，例如水杨酸、青霉素、磺胺等有机酸类药物，主要存在于血液中，不易进入细胞内或脂肪组织中，故V较小。

3）组织中药物浓度高于血液中药物浓度，则V将比实际分布容积大。

4）脂溶性的药物易被细胞或组织摄取，血药浓度较低，可是V值常超过体液总量，如地高辛的表观分布容积为600L。

三、影响药物分布的因素：

1．血液循环与血管通透性的影响

2．药物与血浆蛋白结合率的影响

3．药物理化性质的影响

4．药物与组织亲和力的影响

5．药物相互作用对分布的影响

（一）药物与血浆蛋白结合特点：

▲▲

1．属非特异性结合

2．结合型的药物不易透过毛细血管，为药物的暂时储存形式

3．结合型药物活性暂时消失，药效强弱仅与游离型药物浓度有关

4．结合是可逆的，与游离型药物处于动态平衡

5．结合存在饱和性，因而有竞争性阻断

（二）药物与血浆蛋白结合率的影响

1．药物与血浆蛋白结合能力越强，对药物的贮存能力也越大；

2．血浆蛋白结合率高的药物，在血浆中的游离浓度小，结合率低的游离浓度高；

3．药物于血浆蛋白的结合有饱和性竞争性。

当同时使用两种药物，其中一种血浆蛋白结合率高。

置换出另种药物，使药物分布发生变化，甚至出现毒副作用

四、血液转运与淋巴转运的区别？

1．体循环包括血液循环和淋巴循环

2．血管给药时，高分子化合物易转运到淋巴液中；

3．组织给药时，脂质体、纳米粒、微乳等靶向淋巴结；

4．口服时，大分子脂溶性药物、微粒以选择淋巴转运为主。

第五章药物代谢

代谢主要在肝中进行，也可能在肠、肾、肺、血液、皮肤等组织器官中

代谢产物失去活性：

磺胺类抗菌药

代谢产物活性降低：

多数药物

代谢产物活性增强：

吗啡

代谢产物药理作用激活：

环磷酰胺、左旋多巴

产生毒性代谢物：

磺胺噻唑

一、药物代谢酶存在的部位

微粒体酶：

肝或其他细胞的内质网光滑面上，可催化多种氧化反应；

对催化底物的选择性低。

非微粒体酶：

肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜等细胞的胞浆、线粒体、溶酶体中；

少数结构类似体内正常物质、脂溶性小、水溶性较大的药物。

1．混合功能酶系（氧化、还原）：

肝内质网

2．葡萄糖醛酸转移酶（结合）：

3．醇脱氢酶（醇氧化）：

肝细胞液

4．单胺氧化酶：

多种组织细胞的线粒体

5．羧酸酯酶、酰胺酶（水解）：

肝、血浆

6．各种功能基（磺酰基、谷胱苷肽S、甲基、乙基）转移酶：

肝细胞浆、内质网、线粒体，其他组织细胞浆

7．消化道酶（结合）：

消化道上皮细胞

二、催化反应不同：

1．氧化酶：

细胞色素P450（CYP）、黄素单加氧酶（FMO）、单胺氧酶（MAO）

2．还原酶：

大部分的酶系都可以

3．水解酶：

环氧水解酶、酯键水解酶

4．转移酶：

葡萄糖醛酸转移酶、甲基化转移酶、磺基（硫酸基）转移酶、N-乙酰化转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶

三、Ⅰ相反应：

1、引入（或暴露）亲水性部分；

通常是氧化、还原和水解反应

2、参与反应的药物代谢酶依次是：

氧化酶、还原酶、水解酶

3、通常是脂溶性较强的药物通过Ⅰ相反应生成极性基团/

4、脂溶性药物→氧化、还原、水解→引入极性基团→水溶性增加

5、Ⅰ相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄。

四、Ⅱ相反应：

与亲水性内源物质结合，是结合反应

1、参与反应的药物代谢酶为各种不同类型的转移酶

2、降低或取消药物的生物活性

3、增加药物的极性，以利排泄

4、内源性物质+极性基团→结合物（药物、代谢产物）

Ⅰ相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄。

五、影响药物代谢的因素

1．生理因素：

种属、个体差异和种族差异、年龄、性别、妊娠、疾病

2．剂型因素：

给药途径、剂量、剂型、手性药物、药物的相互作用

3．其他因素：

1　二叔丁对甲酚（食品添加剂）抑制脂质过氧化反应；

2　咖啡因诱导或抑制一些药物的氧化代谢；

3　烧烤肉制品（多环芳烃）或吸烟诱导CYP1A1/2；

4　十字花科植物（卷心菜、花椰菜）诱导CYP1A1/2；

5　西柚汁抑制CYP3A4；

6　维生素C诱导缺乏维生素C的老年患者体内氧化代谢。

第六章药物排泄

药物肾排泄=药物滤过+药物--药物重吸收

一、肾小球滤过的特点及影响因素：

（一）特点：

1、肾小球毛细血管内压高，管壁微孔较大，故除红细胞、蛋白质，一般物质可不经选择地滤过。

2、药物以膜孔扩散方式滤过，滤过率较高，但药物与血浆蛋白结合，则不能滤过

（二）影响因素：

肾血流量、肾小球有效滤过压、肾小球率过膜的面积和通透性、药物与血浆蛋白结合等。

2、影响肾小管重吸收的因素

肾小管重吸收是指肾小管上皮细胞将小管液中的水分和某些溶质，部分地或全部地转运到血液的过程

①药物的脂溶性：

脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大，自尿中排泄量小。

②尿pH值和药物的pKa：

对于弱酸来说，pH升高将增加解离程度，重吸收减少，肾清除率增加。

对于强碱性药物，在任何尿pH范围内均呈解离状态，几乎不被重吸收，其肾清除率也不受尿pH值得影响且常较高。

③尿量：

当尿量增加时，药物在尿液中的浓度下降，重吸收减少；

尿量减少时，药物浓度增大，重吸收量也增多。

3、肾小管主动分泌的特点及影响因素：

肾小管分泌是将药物运转至尿中排泄，该过程是主动转运过程。

1、特点：

1）需要载体

2）需要能量，可受ATP酶抑制剂二硝基酚（DNP）抑制

3）由低浓度向高浓度逆浓度梯度转运

4）存在竞争抑制作用

5）有饱和现象

6）血浆蛋白一般不影响肾小管分泌速度

四、肾清除率

影响肾排泄的主要因素

1．血浆蛋白结合率：

1）药物与血浆蛋白结合后不能经肾小球滤过，肾排泄量下降；

2）血浆蛋白结合率高，肾排泄速度下降；

3）如果合用药物能与血浆蛋白竞争性结合，会极大影响游离型药物浓度，从而影响肾排泄速率。

2．尿液pH和尿量：

1）大多数弱酸性和弱碱性药物的解离程度随尿液pH的变化而变化，从而影响药物的重吸收；

2）尿量的多少影响到药物浓度，从而影响药物的排泄速率

3．合并用药

1）影响肾脏的血流供应；

2）合用药物与肾小管近曲小管经同一转运系统主动分泌，由于竞争性抑制，可使肾小球分泌下降；

3）合用药物竞争性结合重吸收位点，会导致重吸收减少，排泄增加；

4）改变尿液的pH，影响弱酸性和弱碱性药物的离子化程度。

4．药物代谢

1）药物代谢后极性或水溶性增加，肾小管重吸收下降，有利于药物从肾脏排出；

2）甲基化和乙酰化会使药物的极性下降，不利于排泄

5．肾脏疾病

1）随肾脏症状加重，肾清除率会出现下降；

2）肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显下降；

3）肾功能不全时，肾小管主动分泌和重吸收功能都显著下降

五、通过Clr推断药物的排泄机制：

1）如果一个药物仅仅是被肾小球滤过，则Clr=fu·

GFR；

2）若Clr﹤fu·

GFR，则肾小球滤过同时，伴有肾小管重吸收；

3）若Clr﹥fu·

GFR，除肾小球滤过外，肯定存在肾小管分泌，有可能存在肾小管重吸收。

六、胆汁排泄的过程与特点：

1．胆汁排泄是肾外排泄中最主要途径

2．药物的排泄过程：

肝摄取-代谢-分泌-储存-释放-排泄/重吸收

3．排泄的包括药物原形及结合物

1　原形:

含有羧基等极性基团的大分子药物（Wt：

300-5000）

2　结合物:

与葡萄糖醛酸或谷胱甘肽结合（Wt↑）

七、肠-肝循环的意义

1．延缓药物的排泄，使作用时间延长

2．影响大小取决于药物的胆汁排泄量

3．可通过打断它加速药物排泄

1　抑制肠道细菌

2　抑制肠道内某些水解酶

4.可使药-时曲线出现双高峰现象

八、其他排泄途径（了解）

1、乳汁排泄

1）大部分药物能从乳汁少量简单扩散排出

2）小部分药物乳汁排出量足以影响婴儿（四环素、氯霉素）

3）长期用药时大部分药都要注意

2、唾液排泄：

游离型药物简单扩散

唾液中与血浆中游离型药物浓度的比值相对稳定，但离子型药物除外

3、肺排泄：

排泄挥发性药物

4、汗腺排泄：

少数药物简单扩散

影响药物排泄的因素（与第一章相比）

第七章药物动力学概述

一、单室和二室模型划分依据，各自特点

1、划分依据：

以分布速度为主

2、特点：

1.）能够迅速分布到全身各组织、器官和体液中，达到动态平衡。

2.）药物转运动态平衡的“均一单元”。

3.）血浆中药物浓度的变化，基本上只受消除速度常数的支配。

1）速度论：

将机体划分为药物分布速度不同的两个独立系统（中央室和外周室），即“双室模型”；

2）中央室由一些血流比较丰富，膜通透性较好，药物易于灌注的组织（如心、肝、肾、肺等）组成；

3）外周室由一些血流不太丰富，药物转运速度较慢的器官和组织（如脂肪、肌肉等）组成。

2、一级、零级速率特点

1）一级速率过程

1　半衰期与剂量无关；

2　一次给药的血药浓度时间曲线下面积与剂量成正比；

3　一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比

2）零级速率过程

1　生物半衰期随剂量的增加而增加;

2　药物以等量方式消除。

二、药物动力学参数：

1、k：

一级总消除速率常数；

ka：

一级吸收速率常数；

ke：

尿药排泄速率常数；

kb：

生物转化速率常数；

意义：

衡量药物消除快慢，k越大，药物消除越快

2、清除率Cl:

单位时间内从体内消除的含药血浆体积或单位时间内从体内消除药物表观分布容积。

3、表观