布洛芬片增加薄膜衣规格药学研究资料综述Word文档格式.docx
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基于上述原因,我公司拟申请增加布洛芬片(薄膜衣)。
根据《药品注册管理办法》的有关规定,进行布洛芬片(薄膜衣)的研制工作,现将药学研究试验综述如下:
1、工艺、处方研究:
经过对布洛芬片的处方和工艺进行筛选,处方和工艺如下:
1.1处方:
布洛芬100.0g
淀粉10.0g
预胶化淀粉23.3g
微晶纤维素10.0g
5%羟丙甲纤维素溶液66.7g(含羟丙甲纤维素3.34g)
硬脂酸镁5.86g
制成1000片
1.2工艺规程:
1.2.1称取布洛芬原料药、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁,分别过80目筛网。
1.2.2称取羟丙甲纤维素3.34g,加沸腾的纯化水(约10g)搅拌成糊状,然后加入凉纯化水至66.7g,搅拌,制成5%羟丙甲纤维素溶液。
1.2.3称取处方量布洛芬原料药、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素,混合5分钟使之均匀。
1.2.4加入处方量的5%羟丙甲纤维素溶液搅拌5分钟,并高速制粒。
1.2.5将颗粒在70℃烘干。
1.2.6将烘干的颗粒,用旋涡振荡筛整粒,外加处方量硬脂酸镁,混合15分钟使之均匀。
1.2.7颗粒检验后,定片重,用直径为8mm的浅凹冲头压片。
1.2.8素片检验合格后,包薄膜衣。
1.2.9分别进行包装。
1.3经小试、中试验证,布洛芬片(薄膜衣)工艺、处方合理,质量稳定、可控,能够指导工业化大生产。
三批试制样品按布洛芬片的质量标准检验均符合规定,检验结果见下表:
名称
项目
质量标准
xx0701
xx0702
xx0703
xx06231
(糖衣片)
性状
本品为糖衣或薄膜衣片,除去包衣后显白色。
薄膜衣片,除去包衣后显白色。
糖衣片,除去包衣后显白色。
鉴别
(1)紫外光谱在265nm与273nm的波长处应有最大吸收;
在245nm与271nm的波长处应有最小吸收;
在259nm的波长处有一肩峰
(2)红外光谱本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集943图)一致。
(1)紫外光谱:
在265nm与273nm的波长处有最大吸收;
在245nm与271nm的波长处有最小吸收;
(2)红外光谱:
本品的红外光吸收图谱与对照的图谱(光谱集943图)一致。
重量
差异
应符合规定
0.15870.16010.15690.16490.15910.15680.15610.15670.16040.16050.15800.15770.15660.16210.16110.15690.15700.15760.15830.1567
0.16070.15980.15920.15670.15880.15830.15770.15940.16000.16210.15890.15990.16020.16340.15820.15910.15980.15770.15590.1580
0.15980.16030.15770.15830.15690.15660.16210.15860.15970.16060.16080.15930.16110.15880.15760.15910.16030.15810.16000.1605
平均片重:
0.1586
上限:
0.1705
下限:
0.1467
0.1592
0.1711
0.1473
0.1593
0.1712
0.1474
溶出度
≥75%
92.7%92.2%96.0%90.9%94.2%93.4%
94.4%91.4%95.7%93.0%92.0%94.2%
93.0%96.0%94.2%95.5%92.2%91.7%
91.7%94.4%93.4%96.5%95.7%93.2%
含量
测定
95.0%~105.0%
99.8%
99.9%
99.0%
微生物限度检查
细菌数≤1000个/g
霉菌数≤100个/g
活螨不得检出
大肠埃希菌不得检出
≤100个/g
≤10个/g
未检出
2、质量研究:
将三批试制样品(批号为:
xx0701xx0702xx0703)和我公司生产的布洛芬片(糖衣片)(批号:
xx06231),按《中国药典》20xx年版二部,进行了质量研究。
2.1【性状】按片剂的要求和三批小试实测数据进行描述。
结果见下表
项目
(糖衣片)
本品应为糖衣或薄膜衣片,除去包衣后,显白色。
薄膜衣片,除去包衣后显白色
糖衣片,除去包衣后显白色
2.2【鉴别】按质量标准进行试验,试验数据见下表。
红外光吸收图谱见附件1。
(1)
在265nm与273nm的波长应有最大吸收,在245nm与271nm的波长处应有最小吸收,在259nm的波长处应有一肩峰。
⑴在265nm与273nm的波长有最大吸收,在245nm与271nm的波长处有最小吸收,在259nm的波长处有一肩峰。
(2)
本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱(光谱集943图)一致。
本品的红外光吸收图谱与对照品的图谱(光谱集943图)一致。
2.3【重量差异】按质量标准进行实验,检测数据见下表:
xx06231(糖衣片)
应符合
规定
2.4【溶出度】
仪器:
智能溶出试验仪ZRS-8G天津大学无线电厂
紫外可见分光光度计上海分析仪器厂
2.4.1溶出曲线
供试药品:
布洛芬片自制批号为:
xx0701xx0702xx0703
布洛芬片(糖衣片)xxxx制药有限公司生产批号:
xx06231
取本品,照溶出度测定法(中国药典20xx年版二部附录ⅩC第一法),以磷酸盐缓冲液(pH7.2)900ml为溶出介质,转速为每分钟120转,依法操作,分别经5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟时,取溶液5ml(及时补加5ml溶出介质),滤过,精密量取续滤液2ml,加溶出介质稀释至25ml,摇匀,照紫外-可见分光光度法(中国药典20xx年版二部附录ⅣA),在222nm的波长处测定吸光度,按C13H18O2的吸收系数为449计算出的累加溶出量,即得。
溶出曲线见附件2。
2.4.2溶出度
溶出度取本品,照溶出度测定法(中国药典20xx年版二部附录ⅩC第一法),以磷酸盐缓冲液(pH7.2)900ml为溶出介质,转速为每分钟120转,依法操作,经30分钟,取溶液5ml,滤过,精密量取续滤液2ml,加溶出介质稀释至25ml,摇匀,照紫外-可见分光光度法(中国药典20xx年版二部附录ⅣA),在222nm的波长处测定吸光度,按C13H18O2的吸收系数为449计算每片的溶出量。
限度为标示量的75%,应符合规定。
检测数据见下表。
项目
2.5【有关物质】
参考布洛芬原料项下的【有关物质】进行试验
2.5.1测定法取本品5片,研细,精密称取适量(约相当于布洛芬0.1g),加氯仿10ml,分别超声处理10、20、30分钟及加热回流30分钟,滤过,滤液挥干,残渣加氯仿1ml使溶解,作为供试品溶液(1ml中约含100mg的溶液);
精密量取适量,加氯仿稀释成每1ml中含1.0mg的溶液,作为对照溶液。
照薄层色谱法(附录ⅤB)试验,吸取上述两种溶液各5μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以正己烷-醋酸乙酯-冰醋酸(15:
5:
1)为展开剂,展开后,晾干,喷以1%高锰酸钾的稀硫酸溶液,在120℃加热20分钟,置紫外光灯(365nm)下检视,供试品溶液如显杂质斑点,与对照溶液的主斑点比较,不得更深。
TLC图谱见附件3。
实验结果证明:
超声处理10分钟能够满足试验要求,故检验中采用超声处理供试品10分钟的方法。
2.5.2方法学考察
2.5.2.1干扰试验
⑴辅料干扰试验
空白样品——称取预胶化淀粉4.0g、微晶纤维素1.0g、羟丙甲纤维素0.15g,硬脂酸镁0.1g分别过80目筛网,混匀,得空白样品(辅料比例同处方)。
⑵溶剂干扰试验
空白试剂——氯仿
试验:
分别取布洛芬片样品、空白样品和空白试剂,按上述方法进行试验,TLC图谱见附件3。
结果表明辅料及试剂对测定方法无干扰,本方法可用于本品的检测。
2.5.2.2热稳定性试验
取本品适量,置120℃加热6h,取出放冷,研细,精密称取适量(约相当于布洛芬0.1g),加氯仿10ml,超声处理10分钟,照上述试验条件试验,TLC图谱见附件3。
2.5.2.3光照试验取本品适量,置5000Lx光照24h,取出放冷,研细,精密称取适量(约相当于布洛芬0.1g),加氯仿10ml,超声处理10分钟,照上述试验条件试验,TLC图谱见附件3。
2.5.2.4强酸破坏试验取取本品适量,加1mol•L-1盐酸溶液5mL溶解,放置2h,用1mol•L-1氢氧化钠溶液中和,加氯仿10ml,超声处理10分钟,同法做空白试验,照上述试验条件试验,TLC图谱见附件3。
2.5.2.5强碱破环试验取本品适量,加1mol•L-1氢氧化钠溶液5mL溶解,放置2h,用1mol•L-1盐酸溶液中和,加氯仿10ml,超声处理10分钟,同法做空白试验,照上述试验条件试验,TLC图谱见附件3。
结论:
上述条件所产生的降解杂质不影响本方法对本品的测定,说明本法的专属性良好,适用于本品的检测。
2.6【含量测定】
测定法取本品20片,除去包衣后,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于布洛芬0.5g),加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)20ml,振摇使布洛芬溶解,用垂熔玻璃漏斗滤过,容器与滤器用中性乙醇洗涤4次,每次10ml,洗液与滤液合并,加酚酞指示液5滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定。
每1ml的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于20.63mg的C13H18O2。
按按质量标准进行检验,结果见下表。
95.0%-105.0%
2.7、【微生物限度检查】按微生物限度检查法(中国药典20xx年版二部附录
J)进行实验,检测数据见下表,布洛芬片微生物限度检查验证资料见附件4。
xx06231
3、稳定性研究:
将试制的布洛芬片(xx0701xx0702xx0703)模拟市售包装(铝塑泡罩式包装及固体药用塑料瓶装),按照稳定性试验的方法进行了加速试验和长期试验,具体工作如下:
3.1加速试验
20xx年07月10日到20xx年01月15日对布洛芬片(铝塑泡罩式包装及固体药用塑料瓶装)进行了加速试验,对性状、溶出度、有关物质、含量等项目进行了检测,并在3个月、6个月末对微生物限度进行考察,试验结果见表1-1、表1-2、表2-1、表2-2、表3-1、表3-2、表4-1、表4-2。
有关物质薄层照片见附件5。
3.2、长期试验
从20xx年07月10日开始对布洛芬片(铝塑泡罩式包装及固体药用塑料瓶装)进行了长期试验,对性状、溶出度、有关物质、含量等项目进行了检测,并在0个月、3个月、6个月、9个月末对微生物限度进行考察,试验结果见表5-1、表5-2、表6-1、表6-2、表7-1、表7-2、表8-1、表8-2。
有关物质薄层照片见附件6。
稳定性试验结果表明,布洛芬片加速试验(相对湿度75%±
5%,温度40℃±
2℃),长期试验(相对湿度60%±
10%,温度25℃±
2℃)分别连续观察6个月、9个月,其性状、溶出度、有关物质、含量等项目均无明显变化,均符合规定,故布洛芬片质量稳定,有效期暂定24个月,长期试验仍在进行中。
表1-1、布洛芬片加速试验结果(1月)
(铝塑泡罩式包装)
质量标准
性状
≥70%
94.4%94.0%92.7%92.0%90.7%89.9%
94.7%93.0%92.6%93.2%89.4%92.6%
92.4%93.2%97.5%92.7%91.4%90.4%
有关
物质
供试品溶液如显杂质斑点,与对照溶液的主斑点比较,不得更深
供试品溶液除主斑点外,未显示其它斑点
含量测定
应为标示量的95.0-105.0%
99.7%
99.6
检验依据
《中国药典》20xx年版二部
检验日期
20xx.08.10-20xx.08.15
复核员:
xxx检验员:
xxx
表1-2、布洛芬片加速试验结果(1月)
(固体药用塑料瓶装)
92.0%90.7%92.7%95.5%93.2%89.9%
95.2%93.2%92.0%93.4%91.4%90.0%
95.0%90.7%89.4%92.4%93.2%91.4%
99.6%
99.5%
表2-1、布洛芬片加速试验结果(2月)
90.7%89.9%93.7%91.0%91.0%94.4%
93.2%94.0%92.4%95.0%91.2%92.4%
91.2%93.7%95.0%93.2%95.2%92.0%
检验
依据
日期
20xx.09.10-20xx.09.15
表2-2、布洛芬片加速试验结果(2月)
92.4%88.7%95.2%91.2%90.4%93.2%
89.9%92.0%93.2%92.0%91.7%94.0%
89.4%92.4%89.9%93.2%94.0%91.2%
表3-1、布洛芬片加速试验结果(3月)
94.0%90.1%93.0%92.2%95.5%94.4%
89.9%91.7%94.2%95.7%92.4%95.0%
90.7%93.4%92.7%95.4%94.4%96.5%
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