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1982年AndersBrahme指出,在治疗中心结构需要避让的环状靶区时,非均匀的剂量分布可能是最优的(Brahme等1982)。
1987年AlanCormack,因对CT机的发展的贡献而获诺贝尔奖得主之一,把Brahme的结论拓展到非圆形对称的情况。
Brahme(1988)表明,非均匀射野通常是优化放疗剂量分布的最好方法。
在那突飞猛进的年代,我于1987年在威斯康星大学(UW)谋得一职。
当时我主要研究将卷积/叠加算法代码加入到三维治疗计划系统中。
在完成了植入卷积/叠加工作后,我考虑了用反卷积获得最优的剂量分布的可能性。
这个想法后来被证明是不能实现的。
同时,威斯康星大学开始研究以直线加速器为平台的立体定向放疗计划和治疗实施系统。
那时候并没有治疗计划系统,所以我和生物医学工程师MarkGehring一起打算做出一个来。
在1988年秋天,MineshMehta用我们的系统开展了临床治疗(Gehring等1991)。
这个系统作为”共享软件”提供给了大约6家学术研究机构。
它在临床上和技术上的积累对将来研发Tomotherpay项目非常重要。
2.Tomotherapy的基本思路的成形
80年代末出现了Tomotherapy的概念,这是威斯康星大学的优秀人才、资源和计算机技术整合的结果。
这个概念刚好早于IMRT(调强放疗)的术语成形前。
TimothyHolmes、StewartSwerdloff等研究生以及PaulReckwerdt研究员都加入到我的团队中,他们带来了连续不断的想法。
一个非常关键的工作是Swerdloff完成的,他完成了一个学分的特别课题课程。
在我的指导下,医学物理博士生Swerdloff研究了Brahme(1988)预言的非均匀优化的射野的可行的实施方法。
我们没有研究使用补偿器的方法,因为我们假定非均匀射野照射需要多个射野方向,那么使用补偿器就太费事了。
研究的实施方法包括:
∙常规加速器的铅门形成长条野,移动铅门并且旋转形成一个像Randon变换的非均匀分布的辐射场;
∙由多个等强度轮廓叠加而组成的适形野;
∙用一排平行的快速移动的准直器叶片调制出条形野。
因为同样需要常规的挡铅进行遮挡来形成零强度区域,我们放弃了这种旋转和移动条形野的方法。
或许出现更先进的多叶光栅(MLC)后这种方法能够实现。
多野适形同样需要某种多叶光栅来实现。
虽然早在1959年就有了第一个多叶光栅的专利(Gscheidlen1959),但当时只有Scanditronics电子回旋加速器才装有多叶光栅。
这个方法被称为Step-and-shootIMRT或静态MLCIMRT。
Swerdloff和Mackie得出结论认为,通过一排快速运动的平行移动准直器调制条形野是更实际的方式。
这种结构的MLC现在被称做二进制式MLC(BinaryMLC),是目前Tomotherapy强度调制的基础。
我和PaulReckwerdt、TimHolmes一起研究了二进制多叶光栅的运动的基本属性、治疗实施系统的几何结构、剂量计算和优化系统。
Holmes想到Tomotherapy可以借用CT的滑环机架。
这样只要加上探测器系统就可以进行CT扫描了。
然而我们感觉这个思路可能会有缺陷而差点把它放弃掉,因为多个旋转形成的长条野对于治疗床运动有极高的精度要求,以避免接野处出现严重的冷热点。
在1991年,我接到了为威斯康星大学肿瘤放疗中心的新CT机准备说明书的任务。
在调查中,我了解了螺旋CT的新进展(Kalender和Polacin1991)。
螺旋(螺线型)的投照可以大大减少潜在的接野处的冷热点和伪影。
1992年首个专利备案后不久就有了第一个产品演示(Swerdloff等1994a,1994b)。
图1.最早发表的Tomotherapy论文中的螺旋断层治疗机的概念图
3.专利申请、演示、出版和研究基金申报等早期工作
最早关于Tomotherapy的论文提交于1992年6月(Mackie等1993)。
论文花了大概一年时间才被接受,因为当时对论文有一些善意的怀疑论。
从我递交文章到发表一共花了18个月的时间。
那时候DavidConvery和MichaelRosenbloom发表了一篇关于如何使用传统的多叶光栅实现强度调制的论文(Convery和Rosenbloom1992)。
1993年的Tomotherapy论文中描述了系统的大部分细节,介绍了连续旋转的滑环机架的使用;
描述了如何使用扇形束和由时间控制的准直器调制系统(也就是后来的二进制准直器)来实现调强野;
论文指出强度调制可以不需要射线均整器,这样可以改善射线的能谱。
第一篇Tomotherapy的论文介绍了几个重要的概念(请见图1)。
文章假设滑环机架将会是获取患者治疗前的CT图像、验证患者的摆位是否正确的理想的设计。
它阐述了在距离治疗射线束的适当角度安装独立的kV级CT机;
甚至考虑了在治疗患者的同时进行CT扫描。
文章还假设可以用患者的CT扫描和探测到的穿透射线为基础来重建患者的受照剂量。
直接引用该论文中的一句话:
”理论上,CT图像和剂量重建可以被用来修正后续的分次照射”。
这是第一次涉及到剂量重建和基于治疗时CT图像获得的信息的自适应放疗。
这篇论文还介绍了使用调强来进行伴随增量/同步缩野增量,比如,”最好在治疗全程同时照射主要野和更大的区域野,这会增加区域野周围正常组织的修复或者在正常组织伤害相同的概率下增加对肿瘤细胞的杀灭”。
但第一篇论文中描述的某些概念最终没有实现。
静态”圈”状靶的概念被放弃了,因为这会增加准直器的复杂性。
”运动中的启停”的概念也未能实现,因为这需要铅门在治疗中一直运动,并对肿瘤的”弓”部(bow,上凸)和”尾”部(stern,下凹)附近的区域进行优化,这个地方正好是限制剂量的地方。
在射束入射方向的分段监测系统也被取消了,因为二进制多叶光栅被证明非常可靠、机械稳定性好。
也不再需要优化叶片的开关时间了,因为叶片开关速度非常快(通常二元气动多叶光栅只需要20毫秒就可以完成开/关状态切换)。
在这篇论文中有些假设是完全错误的,比如文中说到:
”对于大野的照射比如全身、半身或者是全皮肤照射最好使用大的、扩展SSD的射野”。
后来证实Tomotherapy尤其擅长”长而复杂”的靶区。
例如,JimWelsh首次介绍了在骨髓移植前用Tomotherapy进行全身骨髓照射的方法(Welsh等2002),可以避让并降低如脑、甲状腺、肺、肝脏和小肠等关键器官的受照剂量。
TimHolmes在威斯康星大学的博士课题是”放疗优化”。
他最开始的工作是检验单光子发射计算机断层显像(SPECT)的重建原理和优化方法的相似性(Holmes等1991,1995,Holmes和Mackie1994a,1994b)。
他经试验得出:
SPECT采集的是穿过患者的射线的物理投影,而放射治疗正好是一个物理反投影运算。
SPECT重建是将投影数据滤波后计算出通过患者的反投影的数学过程。
他推断优化计算会涉及通过患者的能量注量的数学投影。
不同于SPECT,放射治疗的数学投射中不能出现负剂量,因此数学运算必须通过迭代完成。
反投影方法是非常适合Tomotherapy的优化算法,因为Tomotherapy使用数量巨大的射野方向。
几乎在同一时间,TomoasBortfeld使用了类似的方法证明了只要反投影经过特殊滤波,相同的原理也可以用于较少的射野方向。
Holmes等人(1995)得出结论,作为射束能量的函数,靶区和毗邻的正常组织的剂量分布的差异可以忽略。
但是截去负值又严重干扰了函数的结果。
Holmes、Reckwerdt、McNutt和我一起开始探索其它方法,可以直接跟踪穿过模体的射线,确定沿射线的哪些体素(voxel)需要更高的强度、哪些体素需要更少的强度(Reckwredt等1997)。
一开始争取联邦基金和产业基金都不容易。
在出现资金缺口的一年多时间里,TimHolmes于1993年毕业。
毕业后到了威斯康星大学的一个派生公司-由MarkGehring、PaulReckwerdt、CameronSanders和我合作建立Geometrics公司做兼职工作。
我们的公司研发了一个三维治疗计划系统,它从我们“UWStereo”立体定向计划系统发展而来,后来命名为Pinnacle,由ADAC公司进行市场销售(现在ADAC属于PhilipsMedical)。
这个公司实现了我当初来到威斯康星大学的目标,将卷积/叠加算法(C/S)加入到三维治疗计划系统之中并实现了临床应用。
那时候C/S代码基本上由PaulReckwerdt编写。
TimothyKinsella,MarkRitter和MineshMehta领导下的威斯康星大学肿瘤放疗中心提供了理想的临床基地去验证和改善这些软件系统(Kubsad等1990,Mehta等1991)。
在Geometrics公司产品研发和商业运作方面的经历成为我们后来创建TomoTherapy公司时的宝贵经验。
当时我们的预算非常有限,首次Tomotherapy测试比较简单,但是有效的提炼了我们的概念。
威斯康星大学的博士PaulJursinic和来自密西根大学的MaryMartel利用了密西根大学Scanditronix电子回旋加速器多叶光栅系统,首次得到了断层治疗的剂量分布图。
这次实验花费了许多时间并消耗了大量胶片。
我们送给Martel一箱威斯康星啤酒做为对她努力工作的回报。
第一个断层治疗的剂量分布图看起来非常糟糕,以至于我们最后只能决定对这次研究的结果不予发表,但同时这个剂量分布图非常有价值,因为它表明我们的优化方法总体上看来是对的。
JamesYang,威斯康星大学的博士生,利用一个标准加速器产生的单个笔形束形成了剂量分布。
这种照射就像是第一代的CT测试,用一个位于转盘上的旋转模体来扫描笔形束。
射野的运动速度和该射野的照射强度成反比(Yang1997)。
ToddMcNutt证实了照射到(EPID位置上的)剂量探头的剂量是可以预测(McNutt等1996a,1996b),剂量重建是可行的。
他在这项工作中使用的探测器系统是VarianPortalvision的液态电离室电子射野成像系统。
JosephDeasy,我小组中的一个博士后,同样也关注将Tomotherapy应用于粒子束治疗,讨论了质子放疗调强模式下的远侧边界跟踪类型,质子在治疗深部病灶时给予周边组织总剂量是最低的(Deasy等1997,Oelfke和Bortfeld2000)。
Yang是第一个研究了运动对于Tomotherapy影响(Yang等1997)。
周期性运动比如呼吸运动,和机架的周期旋转速率,使照射呈正弦变化。
在这两个运动同步发生时,振幅可以很大;
他研究发现只要旋转周期远远大于呼吸周期,振幅就会非常小。
最近MichaelKissick也得到了相同的结果(Kissck等2005b)。
1993年,PaulDeLuca鼓励他的位于威斯康星州Stoughton的物理科学实验室(PSL)加入Tomotherapy的研究。
为此,原有的一个氘核VandeGraff加速器连同产生中子的氚靶不得不拆掉了。
这时候一位有着丰富的放射治疗和材料科学知识的资深科学家DavidPearson加入了Tomotherapy。
大概在同时,我们搬到了PSL,另外我们收到了联邦资金的支持来研发Tomotherapy。
4.步进式Tomotherapy
和威斯康星大学早期螺旋Tomotherapy设计方案的同期,神经外科医生MarkCarol成立的Medco公司发展了后来称为步进(或序列)式Tomotherapy的概念(Carol等1993,Carol1995)。
这个概念同样也使用窄束流旋转照射,它使用两套二元多叶光栅所以可以同时照射2层。
不同于在机架旋转时的连续进床,步进式Tomotherapy一次旋转照射两层然后治疗床移动两层的距离再照射后两层。
这套照射系统是为传统的加速器设计的。
它被命名为Peacock(孔雀,所有的Nomos公司产品都用一个鸟类学名词取名),二进制多叶光栅被命名为MIMiC。
治疗床运动的精确性由外部的移动夹具Crane(Carol等1996)来保证。
患者的摆位精度由有创的固定系统Talon保证,这个固定系统被拧到患者头骨上并和影像系统以及治疗床配准。
1994年,Peacock系统成为第一个治疗患者的基于准直器的调强放疗形式。
图2.NOMOSPeacock步进式Tomotherapy系统。
图片经NOMOS公司允许发表。
Peacock的二进制准直器是靠压缩空气驱动的。
每次照射的层厚(Slice,头脚方向)有两种设置:
1厘米和2厘米模式,但实际打开时略小一点。
后来在MIMiC的下方加上了一个Beak装置,层厚可以减小到4毫米,可以用于较小照射野的立体定向放射外科治疗(Salter2001)。
这些叶片在机架等中心处投影宽度(左右方向)为1厘米。
Peacock系统使用的Corvus(希腊语,大乌鸦)优化算法是模拟退火法(Webb1991a,1991b,1992)。
这个优化模块是第一个商业化的优化系统,Peacock系统成为第一套商业的调强系统(见图2)。
1994年休斯顿Baylor医学院的ShiaoWoo领导的医疗小组用这套系统治疗了第一例患者(Woo等1996)。
这个公司后来更名为Nomos,并得到了FDA(510K)认证,并在1996年进入市场销售Peacock调强系统。
威斯康星大学的知识产权代理–威斯康星校友研究基金会(Swerdloff等1994a,1994b)授权Nomos使用威斯康星大学的气动二元多叶光栅专利。
Nomos则把序列号为3的MIMiC二进制多叶光栅提供给威斯康星大学研究组。
这套系统被广泛地用来测试威斯康星大学的Tomotherapy实验原型机的可行性。
1994年,代理商反馈的市场信息表明,Peacock调强系统和Corvus治疗计划系统应该淡化IMRT和优化的重要性。
然而,他们让研发部门把MarkCarol和Nomos公司演示的IMRT加速推向市场。
毫无疑问,如果没有Nomos的对于市场的主动和快速的响应,调强放疗可能会被延误很多年。
Nomos没有(按照我们的建议)将二进制准直器集成到直线加速器上或开发一套螺旋Tomotherapy系统,而是为常规的多叶光栅开发了Corvus系统(Boyer等1997,Xing等1999)。
多年以来Corvus系统是唯一可以使用二进制多叶光栅和常规多叶光栅进行IMRT的计划系统。
虽然Peacock并没有比最初的设计改进多少,但Corvus系统却得到了很大的改进和升级。
曾经设想通过水银柱填充的方法开发一种二维的二进制多叶光栅,但这个设计最终没有在临床上实现(申请了美国专利,专利号5802136)。
一直到最近以来,Nomos公司的Peacock系统比任何其他IMRT系统治疗了更多的病人。
到2003年,在美国已安装超过100台(Curran2003)。
5.产业合作和工程化
在和所有直线加速器厂商进行了初步会谈后,1994年我的小组和GE医疗系统(GEMS)商讨了研究资助。
这主要归功于GEMS全球放疗市场经理PerJonsson的远见。
这些资助包括:
使用GEMSOrion4MV的加速器和HiSpeedAdvantageCT机的机架和床来为Tomotherapy提供一个开发平台,建造一台临床应用的原型机。
GEMS提供了三年的资助,虽然取得了丰硕的成果,但也有令人难受的地方。
GEMS本可以投入少量的CT工程师资源到我们的项目中。
为了熟悉他们的CT机,我们的人员不得不花费很多时间同他们的工程师呆在一起。
也只有在不浪费他们的CT产品研发的时候才能做我们的事。
我们达成了一个非正式的交易,让我们的小组成员可以帮助他们开发LightspeedCT机。
差不多有3、4次,小组成员中的PaulReckwerdt、GuangFang、EricSchloesser和BrianGeiser,需要在威斯康星的冬季里长途往返200公里赶到GEMS位于Waukesha的CT研发部门。
在那段时间里,Tomotherapy进展缓慢,但是我们获得了极多的关于CT原理和运作的知识(Fang等1997)。
同时我们还联系了GE医用加速器的设计者,主要是法国Buc研究室的DominiqueTronc。
我们原计划让GEMS为Tomotherapy特制一个小型的X波段直线加速器。
不幸的是GEMS的放疗业务陷入了市场份额低的困境,X波段加速器的计划从未跃出纸面。
我们小组的一个主要目标是在PSL仓库里开发一套Tomotherapy原型平台测试系统。
仓库和旁边的棚屋都非常简陋,在我们的集体努力下对它进行了打扫和粉刷,尽量让它变得适合居住。
不久,有了一车载活动房屋,有拖车那么大,居住环境终于有了极大改善,我们告别了老鼠横行的棚屋。
仓库旁边就是世界一流的PSL的设计和制造部门。
我们得到准许,可以使用它们的工具和机械设备。
如图3所示,我们的测试机包括了4兆伏GEMS的Orion加速器,被安装在测试平台上,这样可以水平出束。
射频(RF)系统安装在加速器旁边的墙上。
JamesYang所用的模体旋转平移系统放置在加速器和氙气CT机探测器之间的中心位置上。
JohnBalog首次对圆柱形模体实施未经强度调制的断层照射,并首次报道了窄束射野螺旋照射接野处的螺纹效应(Balog1998,Kissick等2005a)。
Balog还建立了一个简单的模型来预测相邻叶片对单叶片产生的注量的影响。
(Balog等1999b)。
图3.威斯康星大学Tomotherapy测试系统。
位于Stoughton的物理科学研究所(PSL),在这里第一次运行了螺旋Tomotherapy原型机。
一台GEMS的4兆伏直线加速器(位于后面)安装在一个固定的水平位置,射线水平出束。
一个承载着圆柱形模体的平台可以旋转和升高,分别模拟了机架旋转和治疗床的移动,一个GEMS的CT探测器(位于前端)和图像采集系统用来产生CT图像。
在获得了GEMS的支持保证下,威斯康星大学团队开始和PSL的工程师团队合作。
DanWenman是首席机械工程师,负责设计准直器钨门系统和二进制多叶光栅、以及承载射频部件、加速器以及CT组件的焊接结构,并安装在GEMS的CT机架上。
在这期间,我们采用JamesYang(Yang1997)的计算结果优化了机头设计,使不必要的辐射最小化。
同时减少了源轴距(SAD)并最大化了孔径以方便患者进入。
对于旋转照射来说,源轴距过长是没有剂量学优势的。
初级准直器中增加了钨门,用来定义照射野大小,这种复合构件达到了23cm以上的钨等效厚度,这将平均漏射率下降到0.01%以下,比IEC(国际电工委员会,IEC1998)的建议标准还要低十倍。
即使在增加了屏蔽防护的情况下,我们依然成功地将源轴距从标准的100厘米缩小到85厘米,患者需要通过的孔径扩展到85厘米,比当时标准的70厘米CT孔径大了许多。
设计、制造并测试叶片是一个挑战。
我们认为高度10厘米的钨金属叶片可以将漏射控制在1%以内。
JohnBalog研究了叶片的凸凹槽效应以减少漏射(Balog等1999a)。
我们选择的叶片设计为凸部突出0.15毫米,可切合到深度为0.3毫米的凹部。
这要求叶片和叶片托架的加工误差都不能超过±
0.05毫米。
我们的设计实际上将平均漏射减低到0.3%以下。
Balog还研究了一个算法,来预测在相邻叶片打开状态下的能量注量(Balog等1999b)。
叶片外形必须是长度大于高度才可以保证高精度的操纵性,但这会导致叶片过重。
为了减轻重量,我们把叶片中不与射线相交的部分镂空成大的矩形孔,并嵌入缓冲垫使叶片能够更加柔和地刹车。
叶片呈锥形,靠近源的一端厚度为2毫米,靠近患者的一端为3毫米厚。
这些薄叶片的外形非常复杂,精度要求严格,并要求使用高纯度的钨,这给制造者带来了很大的困难。
这些叶片容易像薯片一样发生翘曲形变,可是翘曲的幅度很难察觉,但一旦装配到托架上,就会发生叶片互相卡住而不能滑动。
制造商花了一年多时间才完善了制造工艺后提供了第一套叶片。
多叶光栅的设计凝结了大量的思考和努力。
更早些时候,我们研究了几个不同类型的多叶光栅系统的驱动系统,包括继电器、直线电机、旋转凸轮、液压技术、气动活塞、甚至蒸气活塞等!
我们再次评估了所有的这些可选方案,考虑到相对长距离运动的稳定性、紧凑性、速度和鲁棒性(稳固性),最终选择了气动活塞。
首先我们建造了二进制光栅的单个叶片样品,用来研究轴承机构、冲击减震和寿命。
单叶片系统上有个简单但有效的循环计数器,这样我们就可以让它连续运转几周来观察叶片和传动装置的磨损情况。
大概花了一年时间,经过多次改进,我们才有了比较完善的设计。
单叶片系统采用一个商用的气动活塞。
同时封装64个独立的活塞有点不切实际,我们选择在多叶光栅外围安装两个活塞承体,每个上
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