MDS维也纳诊断标准解读.doc
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MDS维也纳诊断标准解读
由众多专家,包括美国国家癌症综合网(NCCN)、MDS国际工作组(IWG)、欧洲白血病网(ELN)等的代表经历时一年讨论,综合目前MDS研究结果,最后于2006年7月在维也纳召开了骨髓增生异常综合征(MDS)诊断与治疗讨论会,提出了关于MDS的定义、诊断和治疗的新建议[1]。
本文就关于MDS的诊断标准方面做一解读。
一、MDS的定义
文章开篇即指出,骨髓增生异常综合征(MDS)代表了一组异质性的髓系肿瘤,特点是髓系细胞分化、成熟异常,造血功能衰竭,及因遗传不稳定而导致的高风险向急性髓系白血病(AML)转化。
关于MDS定义,作者指出:
MDS是一组髓系肿瘤,以骨髓造血功能衰竭致外周血血细胞减少,和一系或多系形态学发育异常为特征,发育异常包括:
①红系细胞(环状铁粒幼细胞>15%也是红系发育异常),②中性粒细胞及其前体细胞,③巨核细胞。
关于MDS的病理本质国内一直欠明确,有人提出“癌性MDS”和“非癌性MDS”,或者称为“转白/不转白MDS”,也有“免疫性MDS”概念,还有认为MDS是非癌,逐渐向癌症转化。
当然,更多人认同MDS就是造血系统肿瘤。
疾病定义和概念理解不同直接导致了采取的研究对象构成不同,因此关于MDS的研究,无论基础还是临床,也出现了极大的不一致。
该指南开门见山,首先明确MDS疾病性质——髓系肿瘤,然后指出了MDS的病理本质和特征:
肿瘤(单克隆性)、造血功能衰竭、发育异常(病态造血)、AML转化,为随后诊断和治疗的讨论提供了基础。
可以说,MDS的诊断确立与否就是看是否符合上述特点,而疾病治疗也正为了解决或延缓上述异常。
二、MDS的诊断
(1)MDS诊断的历史
正如MDS定义所说,能够反应其疾病本质和特征(单克隆性、造血功能衰竭、发育异常、AML转化)的指标被用于MDS的诊断,但由于MDS极大的异质性,MDS的诊断没有“金标准”。
先后出现FAB标准、WHO标准,及英国血液学会指南和美国NCCN指南等。
纵观MDS的历史[2](见表1),形态学标准曾在MDS诊断中被置于非常重要位置,但总体地位逐渐下降。
表1MDS的历史回顾
时间
一个世纪前
MDS以难治性贫血被认识
1907年
提出最早描述MDS的术语:
假性再生障碍性贫血(anemiapseudoaplastica)
1938年
100例关于难治性贫血的病例分析发表
1949年
Hamilton-Paterson提出白血病前期性贫血(preleukemiaanemia)
1953年
Block等将此概念扩展到多系血细胞减少者,报道了12例多系血细胞减少者进展为急性白血病。
1973年
Saarni和Linman综述文献认为白血病前期性贫血(preleukemiaanemia)是原发性骨髓疾病,特点为:
外周血细胞减少,骨髓高增生,前体细胞成熟紊乱,最终向AML转化。
1976年
FAB协作组组提出MDS名词和两个类型:
难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)
1982年
FAB协作组以形态学为基础提出MDS分型
1997年
MDS的国际预后指数系统(InternationalPrognosticScoringSystem,IPSS)
2001年
WHO以形态学、细胞生物学及遗传学为基础对MDS分型
2005年
WPSS(WHO-basedprognosticscoringsystem,WPSS)预后指数系统提出
2007年
MDS维也纳诊断标准提出
国际上首先于1982年出现形态学为基础的FAB标准[3](见表2),FAB协作组主要根据MDS患者外周血、骨髓中的原始细胞比例、形态学改变、原始细胞中Auer小体及单核细胞数量,将MDS分为5型:
难治性贫血(refractoryanemia,RA)、环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RAwithringedsideroblasts,RAS)、难治性贫血伴原始细胞增多(RAwithexcessblasts,RAEB)、难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEBintransformation,RAEB-t)、慢性粒-单核细胞性白血病(chronicmyelomonocyticleukemia,CMML)。
FAB分型使国际上第一次有了统一的MDS分型标准,也能较好地用于MDS,不同预后组别的生存曲线可以明显分开。
但FAB标准也有不足之处,比如在骨髓原始细胞超过10%(11~19%)的患者,疾病进展就快于5~9%者[4];骨髓原始细胞20~30%者临床结果更类似于AML[5]。
发育异常(病态造血)程度不一,预后也有差别,比如单系异常预后优于多系异常者[6,7],这在FAB分型中均未涉及。
而慢性粒-单核细胞性白血病(CMML)名称中有白血病,生物学行为也有其特殊性,许多学者认为将CMML置于白血病前期或增生异常这样名称下并不妥当。
因此,在FAB标准使用了20年左右,1997年WHO开始修订FAB的分型方案(见表2),于2001年发表。
WHO提出仅一系发育异常的形态学改变也可考虑MDS可能。
WHO系统认为造血系统肿瘤分类不仅依靠形态学,还要结合临床、细胞遗传学、免疫表型和生物学指标来确定疾病本质[8],认为骨髓原始细胞达20%即为急性白血病,将RAEB-t归为急性髓系白血病(AML),并将CMML归为MDS/MPD(骨髓增殖性疾病),保留了FAB的RA、RAS、RAEB;并且将RA或RAS中伴有2系或3系增生异常者单独列为难治性细胞减少伴多系异常(refractorycytopeniawithmultilineagedysplasia,RCMD),将仅有5号染色体长臂缺失的RA独立为5q-综合征;还新增加了MDS未能分类(u-MDS)。
WHO的分类也确实与预后、治疗反应和白血病转化比FAB分类有了更好的相关性,比如,RA的中位生存期显著较RCMD长,RAS的中位生存期显著较RCMD-RS长,生存时间:
RA>RCMD>RAEB,复杂染色体核型比例:
RA<RCMD<RAEB,白血病转化:
RA<RCMD<RAEB[9]。
表2MDS的FAB、WHO分型
FAB类型
外周血
骨髓
WHO
RA
原始细胞<1%
原始细胞<5%
RA(仅红系病态造血)
RCMD
5q-综合征
RAS
原始细胞<1%
原始细胞<5%,环形铁幼粒细胞>全髓有核细胞15%
RAS(仅红系病态造血)
RCMD-RS
RAEB
原始细胞<5%
原始细胞5%~20%
RAEB-Ⅰ(骨髓原始细胞5~9%)
RAEB-Ⅱ(骨髓原始细胞10~19%)
RAEB-t
原始细胞≥5%
原始细胞>20%而<30%;或幼粒细胞出现Auer小体
AML((骨髓原始细胞≥20%)
CMML
原始细胞<5%,
单核细胞绝对值>1×109/L
原始细胞5%~20%
MDS/MPD
u-MDS
但除了5q-综合征,WHO分类系统中几乎没有包括生物学和细胞遗传学信息[9],需要更丰富的信息和数据完善(特别是细胞遗传学和生物学)MDS诊断分类体系。
另外,WHO系统对U-MDS定义太宽,易导致诊断混淆;对RAEB-T取消的争议也仍然不断。
(2)维也纳诊断标准
NCCN、MDS国际工作组(IWG)、欧洲白血病网(ELN)等代表专家在维也纳提出了MDS诊断标准的新建议(见表3)。
诊断MDS首先满足两个必要条件:
持续血细胞减少和排除其他疾患。
发育异常(形态学病态造血)被排除在必要标准之外,仅为三个确定标准之一[1发育异常:
骨髓涂片红细胞系、中性粒细胞系、巨核细胞系中任一系至少达10%;环状铁粒幼细胞>15%;2原始细胞:
骨髓涂片中持续在5~19%;3典型染色体异常(常规核型分析或FISH)],而根据建议,MDS诊断需要满足两个必要条件和一个确定标准即可。
当患者未达到确定标准,如:
不典型的染色体核型异常,发育异常(形态学病态造血)<10%,原始细胞比例4%等,而临床表现高度疑似MDS,如输血依赖的大细胞性贫血,应进行MDS辅助诊断标准的检测(见表3),符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系肿瘤,此类患者诊断为高度疑似MDS。
克隆性髓系肿瘤,伴骨髓功能衰竭,国内目前基本会定为MDS了,但维也纳标准因为患者没有满足确定标准,而将其列为高度疑似MDS,建议随访至达到确定标准再诊断,显示出了少有的严谨性。
所以,采用维也纳标准中辅助标准虽然会增加疑似MDS病例,但确诊MDS的门槛仍然是严格把握的。
若辅助检测未能够进行,或结果呈阴性,则对患者进行随访,定期检查以明确诊断。
表3MDS的最低诊断标准
条件
一、必要标准
1持续(≥6月)一系或多系血细胞减少:
红细胞(Hb<110g/L);中性粒细胞(ANC<1.5×109/L);巨核细胞(BPC<100×109/L)
2排除其他可以导致血细胞减少或发育异常的造血及非造血系统疾患
二、MDS相关标准
(确定标准)
1发育异常:
骨髓涂片红细胞系、中性粒细胞系、巨核细胞系中任一系至少达10%;环状铁粒幼细胞>15%
2原始细胞:
骨髓涂片中达5~19%
3典型染色体异常(常规核型分析或FISH)
三、辅助标准
(用于符合必要标准,但未达到确定标准,但临床呈典型MDS表现者,如输血依赖的大细胞贫血)
1流式细胞术显示骨髓细胞表型异常,提示红细胞系或/和髓系存在单克隆细胞群
2单克隆细胞群存在明确的分子学标志:
HUMARA分析,基因芯片谱型或点突变(如RAS突变)
3骨髓或/和循环中祖细胞的CFU集落(±集簇)形成显著和持久减少
(3)意义未明的特发性血细胞减少症[Idiopathiccytopeniaofuncertain(undetermined)significance,ICUS]
ICUS这一概念是在2005年日本长崎第八届MDS研讨会上,由学者MuftiG提出的,定义如下:
①持续(≥6月)一系或多系血细胞减少:
红细胞(Hb<110g/L);中性粒细胞(ANC<1.5×109/L);巨核细胞(BPC<100×109/L);②不能满足MDS的最低诊断标准;③不能由其他血液系统疾病或非血液系统疾病疾病。
有些ICUS可能是MDS或MDS前期,如输血依赖的大细胞性贫血,需要对其进行随访,定期检测,以确定或排除MDS。
ICUS诊断要点见表4。
表4ICUS诊断要点
A、定义
1持续(≥6月)一系或多系血细胞减少:
红细胞(Hb<110g/L);中性粒细胞(ANC<1.5×109/L);巨核细胞(BPC<100×109/L)
2排除MDS(见B、C部分)
3排除其他已知的导致血细胞减少的原因(见B、C部分)
B、建立ICUS诊断的初步检查
1详细病史询问(毒物、药物及致突变剂等)
2全面临床检查,包括脾X线和超声检查
3白细胞分类和生化全套
4骨髓病理学和免疫组化检查
5骨髓涂片(包括铁染色)
6流式细胞术检测
7染色体FISH检测*
8分子生物学分析(条件许可者进行),如中性粒细胞减少者行T细胞受体重排测定
9排除病毒感染(HCV、HIV、CMV、EBV等)
C、推荐随诊项目
1每1~6月进行血细胞计数和白细胞分类、生化检查
2随访中疑似者MDS表现显著时,再进行骨髓检查
*包括:
5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53
三、发育异常的细化
(1)骨髓涂片中细胞发育异常的细化
有关发育异常形态学指标也进一步细化(表5)。
①WHO对制片及读片首先提出明确要求:
新鲜采集标本,接触抗凝剂不超过2小时。
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