药理学概论Word格式.docx

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是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因。

　　2.药理效应（pharmacologicaleffect）：

是药物作用的结果，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性（selectivity）。

因此，药理效应实际上是机体器官原有功能水平的改变，功能的提高称为兴奋（excitation）、亢进（augmentation），功能的降低称为抑制（inhibition）、麻痹（paralysis）。

过度兴奋转入衰竭（failure），是另外一种性质的抑制。

　　3.药理效应与治疗效果，后者简称疗效（therapeuticeffect）并非同义词

　　4.药物效应的两重性：

药物既能治病也能致病。

　　二、治疗效果

　　1.对因治疗（etiologicaltreatment）：

用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。

　　2.对症治疗（symptomatictreatment）：

用药目的在于改善症状称为对症治疗，或称治标。

对症治疗未能根除病因，但在诊断未明或病因未明暂时无法根治的疾病却是必不可少的。

在某些重危急症如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。

　　三、不良反应

　　定义：

凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应。

　　少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为药原性疾病（druginduceddisease），例如庆大霉素引起神经性耳聋，肼屈嗪引起红斑性狼疮等。

　　1.副反应（sidereaction）：

由于药理效应选择性低，涉及多个效应器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应就成为副反应（通常也称副作用）。

例如阿托品用于解除胃肠痉挛时，将会引起口干、心悸、便秘等副反应。

副反应是在常用剂量下发生的，一般不太严重，但是难以避免的。

　　2.毒性反应（toxicreaction）：

指在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重，但是可以预知也是应该避免发生的不良反应。

急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能

慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能；

致癌（carcinogenesis）、致畸胎（teratogenesis）、致突变（mutagenesis）三致反应也属于慢性毒性范畴。

　　3.后遗效应（residualeffect）：

指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。

　　4.停药反应（withdrawalreaction）：

突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应（reboundreaction）。

　　5.变态反应（allergicreaction）：

是一类免疫反应。

非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经过接触10天左右敏感化过程而发生的反应，也称过敏反应（hypersensitivereaction）。

常见于过敏体质病人。

　　临床表现各药不同，各人也不同。

反应性质与药物原有效应无关，用药理拮抗药解救无效。

反应严重度差异很大，与剂量也无关，临床用药前常做皮肤过敏试验，但仍有少数假阳性或假阴性反应。

　　6.特异质反应（idiosyncrasy）：

少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，药理拮抗药救治可能有效。

　　第二节　药物剂量与效应关系

剂量-效应关系（dose-effectrela-tion-ship）:

药理效应与剂量在一定范围内成比例。

由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，故在药理学研究中更常用浓度-效应关系（concentration-effectrelationship）。

　　用效应强弱为纵座标、药物浓度为横座标作图，得直方双曲线（rectangularhyperbola）。

如将药物浓度改用对数值作图，则呈典型的对称S型曲线，这就是通常所讲的量效曲线。

量反应（gradedresponse）：

药理效应强弱呈连续增减的量变。

质反应（all-or-noneresponse或quantalresponse）：

药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示。

如死亡与生存、抽搐与不抽搐等，必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。

用累加阳性率的对数剂量（或浓度）作图也呈典型对称S型量效曲线（图2-2）。

　　图2－2　质反应的频数分布曲线和累加量效曲线

频数分布曲线：

100个人的有限剂量分布情况

（常态分布）；

累加量效曲线：

频数分布曲线中每个长方形的累加曲线

　　从上述两种量效曲线可以看出下列几个特定位点：

最小有效浓度（minimumeffectiveconcentration）：

即刚能引起效应的阈浓度（thresholdconcentration）。

效能：

随着剂量或浓度的增加，效应也增加，当效应增加到一定程度后，若继续增加浓度或剂量而其效应不再继续增加，这一药理效应的极限称为最大效应。

（maximumefficacy），

半数有效量（medianeffectivedose）：

能引起50%阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的浓度或剂量,分别用半数有效浓度（EC50）及半数有效剂量（ED50）表示。

　　如果效应指标为中毒或死亡则可改用半数中毒浓度（TC50）、半数中毒剂量（TD50）或半数致死浓度（LC50）、半数致死剂量（LD50）表示。

药物效应强度（potency）：

指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力，其值越小则强度越大。

　　药物的效能与效应强度含意完全不同，二者并不平行。

例如利尿药以每日排钠量为效应指标进行比较,氢氯噻嗪的效应强度大于呋塞米，而后者的效能大于前者（图2-3）。

治疗指数（therapeuticindex）：

TD50/ED50或TC50/EC50的比值称为是药物的安全性指标。

治疗指数为4的药物相对较治疗指数为2的药物安全。

由于TD与ED两条量曲线的首尾可能重叠，即ED95可能大于TD5，就是说在没能获得充分疗效的剂量时可能已有少数病人中毒，因此不能认为治疗指数为4的药物是安全的。

还由于该指标所指的药物效应及毒性反应性质不明确，这一安全指标并不可靠。

在动物实验常用LD50/ED50作为治疗指数，性质相似。

较好的药物安全性指标是ED95～TD5之间的距离，称为安全范围（marginofsafety），其值越大越安全。

药物的安全性与药物剂量（或浓度）有关，因此如果将ED与TD两条量效曲线同时画出并加以比较则比较具体（图2-4）。

　　图2－4　药物的安全性指标：

治疗指数及安全范围

A药的治疗指数比B药大，A药与C药的治疗指数相等，但A药的安全范围较大，C药的治疗指数比B药大，而安全范围无区别。

　　○有效量的量效关系△中毒量的量效关系●有效百分数减中毒百分数

　　第三节　药物与受体

　　一、概念：

　　1.受体（receptor）：

细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。

　　2.受体具有如下特性：

　　1）灵敏性：

受体只需很低浓度的配体结合就能产生显著的效应

　　2）高度特异性：

引起某一类型受体兴奋反应的配体的化学结构非常相似，但不同光学异构体的反应可以完全不同。

　　3）饱和性：

受体数目是一定的，因此，配体与受体结合的剂量反应曲线具有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竟争现象。

　　4）可逆性：

配体与受体的结合是可逆的，配体与受体复合物可以解离，解离后可得到原来的配体而非代谢物。

　　5）多样性：

同一受体可广泛分布到不同的细胞而产生不同效应，受体多样性是受体亚型分类的基础，受体受生理、病理及药理因素调节，经常处于动态变化之中。

　　3.药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，还要有内在活性（intrinsicactivity）,后者用α表示，0≤α≤100%。

两药亲和力相等时其效应强度取决于内在活性强弱；

当内在活性相等时，则取决于亲和力大小。

　　二、作用于受体的药物分类

　　1.受体激动药（L）：

对相应受体既有亲和力，又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。

α达100%。

　　2.受体拮抗药（I）：

虽然也有较强的亲和力，但缺乏内在活性，α=0，本身不能引起效应，却占据一定量受体，拮抗激动药的作用。

　　3.竞争性拮抗药（competitiveantagonist）：

能与激动药互相竞争与受体结合，这种结合是可逆性的。

在实验中如果L与I同时存在则[RT]=[R]+[LR]+[IR]，代入上述基本公式并加推导得

　　4.部分激动药（partialagonist）：

和R结合的亲和力不小，但内在活性有限，α<

100%，量效曲线高度（Emax）较低。

　　与激动药同时存在时，当其浓度尚未达到Emax时，其效应与激动药协同，超过此限时则因与激动药竞争R而呈拮抗关系，此时激动药必需增大浓度方可达到其最大效能。

　　第一节　吸　收

　　药物的吸收（absorption）是指药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程。

　　多数药物按简单扩散（simplediffusion）物理机制进入体内。

扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。

　　药物多是弱酸性或弱碱性有机化合物，其离子化程度受其pKa（酸性药物解离常数的负对数值）及其所在溶液的pH而定，这是影响药物跨膜被动转运，吸收分布排泄的一个可变因素。

　　按Handerson-Hasselbalch公式：

　　弱酸性药物

　　当PH=pKa时，

　　弱碱性药物

　　当Ph=pKa时，

　　二、给药方式

　　1.胃肠道给药　口服（peros）给药是最常用的给药途径。

小肠内pH接近中性，粘膜吸收面广，缓慢蠕动增加药物与粘膜接触机会，是主要吸收部位。

　　首关效应：

药物吸收后通过门静脉进入肝脏。

有些药物首次通过肝脏就发生转化，减少进入体循环量，叫做首关消除（firstpasselimination）。

　　2.注射给药

　　1）静脉注射（intravenous,iv）可使药物迅速而准确地进入体循环，没有吸收过程。

肌肉注射（intramuscular,im）及皮下注射（subcutaneous,sc）药物也可全部吸收，一般较口服快。

　　2）动脉注射（intra-arterial,ia）可将药物输送至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应。

　　3.呼吸道给药　肺泡表面积大（达200m2），与血液只隔肺泡上皮及毛细管内皮各一层，而且血流量大，药物只要能到达肺泡，吸收极其迅速，气体及挥发性药物（如全身麻醉药）可直接进入肺泡。

　　4.经皮（transdermal）给药　除汗腺外，皮肤不透水，但脂溶性药物可以缓慢通透。

　　第二节　分　布

　　一、药物进入循环后首先与血浆蛋白结合（plasmaproteinbinding）。

酸性药物多与清蛋白结合，碱性药物多与α1酸性糖蛋白结合，还有少数药物与球蛋白结合。

　　二、血脑屏障（blood-brainbarrier）：

在组织学上血脑屏障是由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障的总称，实际上能阻碍药物穿透的主要是前二者。

脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜外还有一层星状细胞包围，药物较难穿透。

脑脊液不含蛋白质，即使少量未与血浆蛋白结合的脂溶性药物可以穿透进入脑脊液，其后药物进入静脉的速度较快，故脑脊液中药物浓度总是低于血浆浓度，这是大脑自我保护机制。

　　治疗脑病可以选用极性低的脂溶性药物。

　　三、胎盘屏障（placentabarrier）：

胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，由于母亲与胎儿间交换营养成分与代谢废物的需要，其通透性与一般毛细管无显著差别，只是到达胎盘的母体血流量少，进入胎儿循环慢一些罢了。

　　应该注意的是，几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，在妊娠期间应禁用对胎儿发育有影响的药物。

　　第三节　生物转化

　　一、药物，作为外来活性物质（xenobiotic），机体首先要将之灭活，同时还要促其自体内消除。

能大量吸收进入体内的药物多是极性低的脂溶性药物，在排泄过程中易被再吸收，不易消除。

体内药物主要在肝脏生物转化（biotransformation）而失去药理活性，并转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。

生物转化与排泄统称为消除（elimination）。

　　二、生物转化分两步进行，第一步为氧化、还原或水解，第二步为结合。

第一步反应使多数药物灭活，但少数例外反而活化，故生物转化不能称为解毒过程。

第二步与体内物质结合后总是使药物活性降低或灭活并使极性增加。

各药在体内转化过程不同，有的只经一步转化，有的完全不变自肾排出，有的经多步转化生成多个代谢产物。

　　三、生物转化的第二步反应是结合。

多数经过氧化反应的药物再经肝微粒体的葡萄糖醛酸转移酶作用与葡萄糖醛酸结合。

有些药物还能和乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合。

这些结合反应都需要供体参加，例如二磷酸尿嘧啶是葡萄糖醛酸的供体

　　第四节　排　泄

　　药物在体内最后的过程是排泄（excretion），肾脏是主要排泄器官。

药物可自胆汁排泄

肺脏是某些挥发性药物的主要排泄途径，检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法。

　　第五节　体内药量变化的时间过程

体内药量随时间的变化而变化的过程叫时量关系，形成的曲线为药时曲线。

曲线在峰值浓度（peakconcentration,Cmax）时吸收速度与消除速度相等。

从给药时至峰值浓度的时间称为达峰时间（peaktime,Tpeak）,

血药浓度下降一半的时间称为消除半衰期（eliminationhalf-lifetime）。

血药浓度超过有效浓度（低于中毒浓度）的时间称为有效期（effectiveperoid）。

　　曲线下面积（areaunderthecurve,AUC）与吸收入体循环的药量成比例，反映进入体循环药物的相对量。

　　生物利用度

概念：

生物利用度（bioavailability）是指经过肝脏首关消除过程后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度，用F表示：

，A为进入体循环的药量，D为服药剂量。

绝对口服生物利用度

相对生物利用度：

，

　　生物利用度是药物制剂质量的一个重要指标。

　　第六节　药物消除动力学

从生理学看，体液被分为血浆、细胞间液及细胞内液几个部分。

为了说明药动学基本概念及规律现假定机体为一个整体，体液存在于单一空间，药物分布瞬时达到平衡（一室模型）。

问题虽然被简单化，但所得理论公式不失为临床应用提供了基本规律。

按此假设条件，药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达：

。

C为血药浓度，常用血浆药物浓度。

k为常数，t为时间。

式中n=0时为零级动力学（zero-orderkinetics）,n=1时为一级动力学（first-orderkinetics），药物吸收时C（或A）为正值，消除时C（或A）为负值。

　　一、零级消除动力学（零级速率过程）

　　当n=0时，（为了和一级动力学中消除速率常数区别，用K代k）。

　　将上式积分得：

，为初始血药浓度，为t时的血药浓度。

　　以C为纵座标、t为横座标作图呈直线（图3-6），斜率为k。

　　当时，即体内血浆浓度下降一半（或体内药量减少一半）时，t为药物消除半衰期（half-lifetime,）。

按公式

　　二、一级消除动力学（一级速率过程）

　　当n=1时，，式中k用ke表示消除速率常数（eliminationrateconstant）。

将上式积分得

　　,取自然对数

　　换算成常用对数

　　当时，t为药物半衰期（）

按一级动力学消除的药物半衰期与C高低无关，是恒定值。

体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除，单位时间内实际消除的药量随时间递减。

消除速率常数（ke）的单位是align="

absmiddle"

，它不表示单位时间内消除的实际药量，而是体内药物瞬时消除的百分率。

绝大多数药物都按一级动力学消除。

这些药物在体内经过5个半衰期后体内药物基本上消除完全。

　　如果每隔一个给药一次（），则体内药量（或血药浓度）逐渐累积，经过5个后，消除速度与给药速度相等，达到稳态（steadystate）：

　　练习题

　　一、选择题（单选）

　　1.药动学研究的是：

　　A.药物作用的动态规律

　　B.药物作用的动能来源

　　C.药物在体内的变化

　　D.药物在体内转运、生物转化及血药浓度随时间变化的规律

　　E.药物作用强度随剂量、时间变化的消长规律

　　答案：

D

　　【答疑编号：

30020101针对该题提问】

　　2.药效学研究的是：

　　A.药物在体内的过程

　　B.药物对机体的作用及其作用机理

　　C.影响药物疗效的因素

　　D.药物的作用机理

　　E.药物的临床效果

B

30020102针对该题提问】

　　3.药理学研究的内容是：

　　A.药物对机体的作用

　　B.药物作用的机理

　　C.机体对药物作用的影响

　　D.影响药物疗效的因素

　　E.药物与机体间相互作用规律

E

30020103针对该题提问】

　　4.引起药物副作用是：

　　A.用药量过大的原因

　　B.用药时间过长

　　C.毒物产生的药理作用

　　D.在治疗量下产生的与治疗目的无关的作用

　　E.产生变态反应

30020104针对该题提问】

　　5.为了维持药物的良好效应：

　　A.增加给药次数

　　B.减少给药次数

　　C.增加药物剂量

　　D.首剂加倍

　　E.根据半衰期确定给药间隔时间

30020105针对该题提问】

　　6.某药在多次应用了治疗量后，其疗效逐渐下降，可能是患者产生了：

　　A.耐受性

　　B.抗药性

　　C.过敏性

　　D.快速耐受性

　　E.快速抗药性

A

30020106针对该题提问】

　　7.药物产生副作用所用的剂量为：

　　A.LD50

　　B.ED50

　　C.极量

　　D.大于治疗量

　　E.治疗量

30020107针对该题提问】

　　8.某患者经一疗程链霉素后，听力下降，曾停药数周，听力仍未见恢复，这属于：

　　A.药物的特异质反应

　　B.药物的副作用

　　C.药物的变态反应

　　D.药物的急性毒性反应

　　E.药物的后遗反应

30020108针对该题提问】

　　9.最小有效量与最小中毒量的距离，决定了：

　　A.药物的半衰期

　　B.药物的安全范围

　　C.药物的疗效大小

　　D.药物的给药方案

　　E.药物的毒性性质

30020109针对该题提问】

　　10.药物的半数致死量（LD50）是指：

　　A.半数动物死亡的剂量

　　B.全部动物死亡剂量的一半

　　C.产生严重毒性反应的剂量

　　D.抗生素杀死一半细菌的剂量

　　E.抗寄生虫药杀死一半寄生虫的剂量

30020110针对该题提问】

　　11.某药按一级动力学消除（K为消除速率常数）其T1/2等于：

　　A.K/2.303

　　B.2.303/K

　　C.K/2

　　D.0.693/K

　　E.K/0.693

30020111针对该题提问】

　　12.生物利用度是指：

　　A.药物通过胃肠进入门脉循环中的量

　　B.药物吸收进入体内到作用部位的量

　　C.药物吸收进入体内的相对速度

　　D.血管外给药后，药物被机体吸收利用的量

　　E.血管外给药后，药物被机体吸收利用的量和速度

30020112针对该题提问】

　　传出神经系统药理

　　一、概论

　　1.传出神经系统包括植物神经系统和运动神经系统;

　　2.植物神经系统（vegetativenervoussystem）也称自主神经系统（autonomicnervoussystem），主要支配心肌、平滑肌和腺体等效应器；

植物神经自中枢神经系统发出后，都要经过神经节中的突触，更换神经元，然后才达到效应器（effector）。

因此，植物神经有节前纤维和节后纤维之分。

　　3.运动神经系统则支配骨骼肌。

　　运动神经自中枢发出后，中途不更换神经元，直接到达骨骼肌，因此无节前和节后纤维之分。

　　二、传出神经系统的递质及受体

（一）传出神经系统的递质

　　1.递质：

当神经冲动达到