浙江冻干技术指导原则421Word文件下载.docx

浙江冻干技术指导原则421Word文件下载.docx

《浙江冻干技术指导原则421Word文件下载.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《浙江冻干技术指导原则421Word文件下载.docx（11页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

悬浮粒子静态测试

1次/3月

空气流速测定

1次/半年

高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）

1次/年

流向/型测试（如气雾试验录像）

环境和人员微生物监控

每班

备注：

设备、厂房等采用表面取样法，应开展回收率验证，考虑操作的可重复性。

ISO14644推荐使用接触盘水平采样点的理想方法如下：

培养基表面应与采样点接触不少于10s（或按说明书进行操作），向整个接触表面施加恒定均匀的压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。

装置有接触并拿开后，要加盖并尽快用适当的培养条件培养。

2.2.4应建立适当压差控制。

在压差十分重要的相邻级别区域之间应安装压差表，记录压差数据，并在结果超标时有明确的纠偏措施。

推荐在灌装间等核心区域建立压差超标的报警系统。

2.2.5连续生产时,无菌区空气净化系统必须保持连续运行，维持相应的洁净度级别。

推荐设立送风机组故障的报警系统。

生产过程中因故停机再次开启空气净化系统，时限应在验证范围内，并应经评估和确认此次偏差不影响产品质量，产品才能放行。

较长时间的停机后再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认能达到规定的洁净级别要求。

2.2.6结合验证和历史数据回顾分析,制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度，并在结果超标时有明确的纠偏措施。

2.3注射用水系统

2.3.1应模拟实际生产时的运行状态，开展注射用水系统验证，以保证工艺用水符合规定的要求。

根据验证结果确定运行、监控等管理制度，保证注射用水系统按验证要求持续运行。

2.3.2连续生产时，注射用水系统应保持70℃以上保温循环，循环水泵不得停止工作。

注射用水系统停用（循环水泵停止工作）超过验证时限的，恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒，并按规定检测符合要求（微生物限度除外）后才能投入使用。

但产品放行审核时，注射用水监测结果必须作为放行的依据。

2.3.3注射用水系统日常运行使用时，企业应该制定注射用水系统取样和监控计划，应在线监控总送、回水管及储罐的温度，并定期监测微生物、细菌内毒素、总有机碳等指标。

2.3.4应当制定注射用水系统水质监测的警戒限度和纠偏限度，进行趋势分析，并在结果超标时有明确的纠偏措施。

2.3.5注射用水系统应定期维护、保养及处理，定期对呼吸器、过滤器进行完整性检查。

2.3.6应建立注射用水系统的清洗和消毒规程，规程至少应明确：

清洗和消毒的方法、采用的清洗剂或消毒剂的名称、清洗和消毒的频次。

注射用水系统使用纯蒸气消毒的，至少应明确压力、温度、时间等参数，消毒前应对管路排空情况进行确认。

2.4纯蒸汽

2.4.1应制定企业内控质量标准和检验标准操作程序，定期对纯蒸汽进行检验。

其内控质量参照注射用水质量标准，至少包括细菌内毒素。

2.5过滤系统

2.5.1应制定过滤系统除菌性能试验计划，及时开展验证工作。

除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。

2.5.2应当采取措施降低过滤除菌的风险。

宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。

2.5.3应根据验证和过滤器材质、孔径及耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等情况，确定工艺参数，包括压力、时间、温度，确定过滤器的清洗、安装、灭菌（温度、压力、时间）、使用次数、灭菌前后的储存等要求。

不同品种产品不应交叉使用除菌过滤器，对除菌过滤器进行编号管理。

2.5.4任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。

2.6灭菌设备

2.6.1灭菌柜（含隧道烘箱）的温度分布测试、灭菌情况再确认及其高效过滤器的检漏工作，至少1次/年。

隧道烘箱还应当开展风速及悬浮粒子数监测，至少1次/年。

2.6.2所有灭菌设备所用热电偶等测温设备在验证前均应校正。

对腔室底部有排水口的灭菌柜，应测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。

2.6.3湿热灭菌柜灭菌时需真空操作的，每年还应对腔室做检漏测试。

应定期对灭菌配备的呼吸器进行完整性测试。

2.6.4委托第三方进行确认/验证的，企业质量管理部门必须参与全过程，并对方法及数据进行确认。

2.6.5实际生产时，应严格按确认/验证时确定的灭菌温度、压力、时间、装载量及装载分布（用照片或图片记录）、传送速度（专指隧道烘箱）进行灭菌。

2.7冻干设备

2.7.1冻干机温度分布测试（热分布试验）、真空泄漏率检查，至少1次/年。

在以下情况下应进行泄漏测试：

①真空状态恶化时；

②泄漏率超过警戒标准进行校准和纠偏后；

③根据历史记录和经验设定的确认周期已不满足实际情况的需要时；

④经过检修后，可能影响真空状态的。

2.7.2采用CIP进行在线清洗的，应定期对清洁方法进行确认，以达到设定的要求。

对于带有SIP的冻干机，每年需对SIP效果进行生物指示剂挑战试验。

如果调整灭菌程序，需重新进行验证试验。

2.7.3采用人工方式进行清洁/消毒的，应有详细的操作程序以保证每次清洗/消毒操作的一致性。

其清洁/消毒方法应进行必要的验证，如清洁/消毒后对最难清洗点进行擦拭取样，擦拭样的微生物检测结果应≤1CFU，并合理规定擦拭点位置、面积及擦拭要求。

并定期对清洁状况进行监测，如可见异物、TOC和电导率等。

2.7.4应定期对冻干设备进行维护保养和确认，对冻干设备自带的过滤器进行完整性检测。

2.8与药品（含内包材，下同）直接接触的气体

2.8.1应对与药品直接接触的（包括用于吹扫西林瓶内注射用水、药液压滤、冻干后恢复平衡等）气体系统进行验证和定期的再验证，以保证符合要求。

与灭菌后的内包材和除菌过滤后药液直接接触的气体，还应定期监测，项目至少包括微生物、悬浮粒子、油份、水份等。

2.8.2应根据验证情况和使用期限等有关数据，定期检查与药品直接接触的气体如压缩空气、氮气过滤器及呼吸器的完整性。

3.生产管理

3.1人员操作

3.1.1无菌操作区的人员应严格控制（不得超过培养基灌装验证时的人数），并按经验证的规程进行生产，不得用手或洁净服的任何部位直接接触产品、无菌包装材料、关键表面。

3.1.2无菌操作区的人员应避免快速走动或操作，并尽量避免身体进入仍处于敞口状态的产品或包材等上方的保护层流。

并定期对人员的手部、口罩进行消毒或更换。

3.1.3无菌操作区的人员每次进入无菌区域，应重新更换无菌外衣，已更换的无菌外衣未清洗灭菌前不得重复使用。

3.1.4灌装开始到冻干进箱前，应尽量避免操作人员进、出灌装间。

3.2容器具、管道及设备的清洗、消毒及灭菌

3.2.1所有直接接触药品的容器、用具、滤器、管道、设备等，均应按照要求进行清洗、灭菌，并尽可能选用适宜的方法除去热原。

3.2.2对于采用塑料、橡胶等材质制造的容器具、硅胶管、灌装针、滤器、滤膜等，采用湿热灭菌的方式灭菌，并应经验证。

3.2.3对于不锈钢或者玻璃等可耐高温的容器具，应采用干热灭菌的方法除去热原、灭菌。

3.2.4对于较大型的配制罐、药液储罐系统，应选用在线清洗（CIP）和在线消毒（灭菌）的方式进行清洗和消毒（灭菌），验证时应确认清洗水的内毒素符合要求。

3.2.5应明确灭菌后的设备及管路等安装规程，应规定人员安装方法、安装顺序等，避免储存、安装过程中的再次污染。

3.3胶塞、西林瓶及铝盖等包材的清洗和灭菌

3.3.1胶塞的清洗、硅化、灭菌、干燥等处理过程，应严格监控每一步骤的质量情况，如灭菌和干燥的时间、温度、压力等应符合要求。

应对胶塞清洗方法进行验证，验证应重点关注细菌内毒素清除效果；

应按验证方法清洗，应检测最终淋洗水的可见异物。

灌装结束后剩余胶塞，如重复清洗、灭菌，应经验证并规定使用次数。

3.3.2应按验证方法进行西林瓶清洗和灭菌，定时抽取检查清洁情况，控制洗瓶速度、注射用水压力、洁净压缩空气压力等，并监控隧道烘箱的温度、压差、履带传送速度等。

灭菌后的瓶子暴露或离开灭菌柜后，宜在4小时内使用。

3.3.3应考虑铝盖特性、已盖塞产品的密封性、生产运行稳定性等因素，制定合适的控制微生物方法及规程。

3.4厂房和环境清洁消毒

3.4.1生产结束后，应按照操作规程对配制和无菌区及相关的厂房、设备、容器立即清洁并及时消毒（或灭菌），清洁、消毒（或灭菌）方法和效果应得到验证。

3.4.2通过验证，应明确清洁剂和消毒剂的名称、浓度、配制方法、除菌过滤方法、储存要求、使用量和使用时限。

一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。

3.4.3采用熏蒸方式进行消毒的，应验证熏蒸剂的残留。

洁净区进行设备维修时，洁净度或无菌状态可能遭到破坏，应对该区域进行必要清洁、消毒或灭菌，方可重新生产。

3.5无菌生产工艺验证

3.5.1应开展无菌生产工艺的验证，该验证应包括培养基模拟灌装试验。

培养基模拟灌装试验，不少于2次/年。

3.5.2每次无菌生产工艺验证均应设计方案并记录，任何与方案不一致的事件应详细记录在执行报告或记录中。

质量管理部门对此应进行审核，并出具意见。

应记录日常生产中可能出现的新的异常情况，并将这些情况编入新修订或下次的无菌生产工艺模拟方案。

3.5.3培养基模拟灌装试验首次验证，应进行连续三次成功的试验。

无菌生产工艺系统任何变更，都必须进行评估，确定是否影响到已验证的无菌可靠性。

导致无菌生产工艺更改或设备重新定位等，经过评估，如果可能影响到气流方向或导致产品（/组分）的暴露/接触情况改变的，必须重新进行三次连续的无菌工艺验证。

例如：

厂房、设备的变更、容器或封闭系统的更改、操作班次的更改、生产时间的长短更改、新设备或生产线的启用情况等。

3.5.4模拟灌装试验应考虑最差条件，可考虑以下（不限于此）：

①操作者在疲劳状态下操作；

②设计正常操作的干预、异常情况，例如：

维修，设备调节，暂停生产；

③产品溢出的清除动作；

④模拟冻干过程，进行适当抽真空及补气动作；

⑤无菌安装及装配（在生产前、后）；

⑥无菌操作区最多人数；

⑦班次的更换，人员进、出及更衣等；

⑧过滤器使用次数的极限；

⑨生产持续时间；

⑩物料和各组分的有效期等。

3.5.5在出现以下情况时，可增加一次或更多次的再验证：

①当培养基摸拟试验显示产品或工艺出现偏差时；

②当无菌检验失败时；

③带有变更的长时间停工（建筑或主要设施维修）；

④该工艺、生产线三个月以上未使用；

3.6灌装及冻干

3.6.1灌装前药液的储罐或容器一般应保持密闭，并安装呼吸器（应符合除菌过滤要求，定期监测其完整性）。

一些特殊品种生产时未保持密闭的，必须始终处于层流保护下，并关注暴露时间。

3.6.2应根据验证情况确定每个产品的冻干曲线，符合注册批准工艺要求。

验证关键的参数至少包括搁板温度、升降温速度、冻干时间、真空度等，并按验证结果确定日常控制参数。

在冻干生产过程中，尽可能选用自动控制模式，保证各关键控制点的数据与冻干曲线相近。

应密切关注真空、温度等参数变化，应尽量控制与验证后设定参数相近。

除自动记录以外，还应人工记录上述参数的设定和变化情况，并定时观察产品的变化情况、冻干机的运行情况。

3.6.3灌装过程，应定时监测装量或设有装量监测装置。

应明确规定药液从配制、过滤、灌装到冻干的时间，和直接接触药品的内包材、设备等物品清洗、干燥、灭菌后到使用时间间隔。

实际生产时，应严格控制并记录。

3.7其他

3.7.1应对产品的容器密封性进行考察或验证，保证除菌后的产品得到保障。

4.物料管理

4.1原辅料和直接接触药品的包装材料

4.1.1在对原辅料和内包材的供应商审计基础上，应对供应商实行动态管理，关注供应商内部变更可能对产品质量的影响，包括对供应商资质的变更情况、所供物料工艺、质量情况的变化等的跟踪。

在对原辅料新供应商考察期间，尽可能对每个包装的样品进行鉴别试验。

4.1.2质量保证部门应根据产品工艺情况（如药液配制、过滤、贮存过程中可能的药物降解）、质量标准、稳定性考察结果，制定适宜的原辅料内控质量标准。

原辅料（和内包材）内控质量标准制订时，应尽可能考虑控制或减少微生物污染程度。

结合处方和生产工艺，合理制定原辅料的细菌内毒素（热原）、微生物限度的内控质量标准；

否则，应提供该供应商物料回顾或验证数据支持。

4.1.3使用免洗胶塞的，应对胶塞供应商进行严格审计，并在内控制质量标准中增加内毒素和可见异物检查项目。

5．质量管理

5.1质量控制

5.1.1用于无菌检查的样品，应从污染风险最大的那部分产品取样，如最初、最终灌装产品及灌装过程发生较大偏差的产品。

5.1.2细菌内毒素（或热原）、无菌项目应开展方法验证，制定严格的取样方法和细菌内毒素或热原的内控标准。

5.1.3细菌内毒素等关键项目应设定警戒值。

对检验超过警戒值的合格产品，质量管理部门应调查生产和检验全过程及记录，确实符合要求才能放行。

5.1.4无菌生产环境检测或模拟灌装样品、产品发现阳性时，至少保留该菌的相关资料，以用于今后的生产、检验的评估工作。

5.2稳定性研究

5.2.1应根据处方、工艺及其所含成份的理化性质、药品的特点和质量控制的要求等选择可以灵敏反映药品稳定性的指标进行稳定性研究评价。

5.2.2对部分留样产品，建议进行平放、倒置处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性。

6．偏差处理

生产中出现较大的偏差等情况，质量管理部门应组织生产、质量、工程等部门，进行充分调查、评估。

在调查、评估的基础上决定处理办法，不应轻易放行产品。

评估结果对产品质量有潜在影响的，应有纠正措施或预防措施。

（常见偏差控制案例可参考附件一）

出现偏差后确认不影响产品质量的，经质量受权人本人同意后，才能放行产品。

7．产品质量回顾分析

企业应选择一个主要品种，以品种为单位，结合年度生产批次、批量情况，通过对生产过程数据、质量检验数据（包括水系统、空气净化系统监测数据；

物料、中间体、成品检验数据；

生产工艺控制、返工、OOT、OOS情况；

验证、变更、偏差调查处理、中间体或成品不合格处理情况；

投诉、召回、退货、放行情况；

稳定性考察、不良反应监测）等的收集汇总、趋势分析、评价讨论，形成产品年度质量报告，提出评估建议及下一步的质量研究计划。

8．不良反应评价

企业应设立专职药品不良反应报告员，明确专人负责药品不良反应的收集、统计、分析、处理和上报工作，定期上网查看和了解本企业药品的不良反应情况（浙江省药品不良反应中心网站），特别是对热原或疑是热原等与质量有关的不良反应呈聚集性趋势的产品，应开展生产调查、评价并处理。

对已发生严重或群体不良反应的，专职药品不良反应报告员应按规定及时向公司及管理部门报告。

9．其他

本指导意见虽然推荐了部分国际、国内无菌药品生产管理的通行方法和要求，但不等同GMP标准或其他强制性要求的技术指南，仅供企业在此次专项工作的风险排查、风险评估时参考。

附件一、冻干制剂生产中的常见偏差及控制

本附件提供了灭菌和灭菌设备、瓶的清洗和除热原、药液配制、无菌灌装、冻干、轧盖和包装等六个方面的生产过程，分析易出现的偏差，提出了控制此类偏差的思路。

供企业参考。

对偏差的处理原则，首先应强调控制和预防再次发生同类的偏差，其次才是对此次偏差发生时的产品处理。

1.灭菌和灭菌设备

1.1灭菌过程及设备易出现的偏差情况：

①灭菌设备灭菌时的无菌保证值向低偏移，达不到无菌保证的要求；

②灭菌烘箱的最冷点达不到灭菌温度；

③灭菌的仪表故障，关键灭菌参数无参考价值；

④灭菌后物品的二次污染；

⑤已灭菌物品和未灭菌物品混淆；

⑥灭菌物品的装载方式与验证不一致。

1.2控制上述偏差情况的基本方法或思路：

1.2.1每年对热分布、热穿透试验和微生物挑战试验进行再验证，灭菌过程F0＞12、FH＞1000。

在每次灭菌前，操作人员必须确认灭菌设备相关参数，灭菌后对自动打印的相关记录进行复核并归档保存。

1.2.2灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下，最大限度地避免人员操作带来的风险。

仪器仪表定期校验，并有校验合格且在有效期内标识。

1.2.3灭菌后的物品必须在已灭菌区卸载。

在转运过程中无菌操作，必须存放于百级层流罩下，标识清楚，并规定存放有效期。

1.2.4再验证时，装载方式利用照片（或图片）来记录，并将其满足验证要求的照片（或图片）附于相关SOP中。

生产时严格按照SOP的装载方式进行。

2.瓶的清洗和除热原过程

2.1瓶清洗和除热原过程及设备易出现的偏差：

①西林瓶本身具有缺陷；

②清洗西林瓶的注射用水和压缩空气的可见异物项目达不到要求；

③灭菌隧道烘箱除热原的无菌保证值向低偏移，达不到无菌保证的要求；

④灭菌隧道烘箱的仪器仪表不准确；

最冷点达不到除热原温度；

⑤灭菌隧道烘箱的环境达不到百级要求。

2.2控制上述偏差情况的基本方法或思路：

2.2.1与药品接触的内包材按GMP要求对供应商进行严格的审计，其供应商应保持稳定。

2.2.2在清洗前对西林瓶进行检查，将有缺陷的西林瓶剔除。

2.2.3非连续生产前对注射用水管道进行纯蒸汽消毒。

压缩空气和注射用水终端装有除菌过滤器，每次洗瓶时检查压缩空气和注射用水的可见异物，可见异物检查合格才可以生产。

2.2.4每年对热分布、热穿透试验和微生物挑战试验进行再验证。

在每次生产前，操作人员必须确认设备相关参数，生产结束后对自动打印的相关记录进行复核并归档保存，灭菌隧道烘箱的仪器仪表定期校验，并有校验合格且在有效期内标识。

2.2.5每年对灭菌隧道烘箱内的高效过滤器进行检漏测试试验和检测隧道烘箱内空气悬浮粒子数达到百级要求。

3.药液配制过程

3.1药液配制过程易出现的偏差：

①原辅料微生物、细菌内毒素失控；

②注射用水的微生物、细菌内毒素失控；

③除菌过滤过程中除菌性不能完全保障；

④过滤器的长时间使用，会使产品的有关物质增加；

⑤配滤系统在清洗、灭菌过程存在不可接受的残留，污染下一批产品。

3.2控制上述偏差情况的基本方法或思路：

3.2.1原辅料的购进按GMP要求严格把关，其供应商应保持稳定。

按批检查微生物、细菌内毒素负荷，并确保物料的储存条件、时间不会加大污染的风险。

3.2.2严格规定药液配制到除菌过滤的时间间隔，除菌过滤到灌装的时间间隔。

3.2.3对注射用水系统进行验证，日常管理中，注射用水70℃以上循环，按照SOP要求，对总送、回水口和使用点取样，进行日常检验。

推荐对关键使用点（配制），每批投料时对注射用水进行同步取样，检验微生物和内毒素。

3.2.4生产前后对除菌过滤器进行完整性试验。

滤芯应定期更换，按品种专用。

3.2.5验证配滤系统清洗、灭菌过程的有效性，生产过程严格按照SOP要求对配滤系统进行清洗、灭菌，并加强操作人员的培训。

4.无菌灌装过程

4.1无菌灌装过程易出现的偏差：

①药液的浓度变化，影响装量准确度；

②灌装前环境对药液质量（无菌、澄明度、有关物质、无菌转移等）的影响；

③灌装前操作人员对环境和灌装过程的影响；

④无菌灌装过程中的悬浮粒子和微生物不符合规定,温湿度和压差发生偏移。

4.2控制上述偏差情况的基本方法或思路：

4.2.1药液除菌过滤后进行中间体检测，由配制后药液浓度确定半成品的装量。

为保障灌装过程药液澄明度和装量的精确度，生产过程定时抽检。

无菌灌装用的连接管硅胶管应定期更换。

4.2.2药液除菌过滤后密闭存放于带呼吸器的不锈钢桶内，同时严格规定药液在灌装间的存放时间，以保证药液质量。

4.2.3无菌操作岗位员工应从素质、教育和培训等方面较优秀的人员中进行挑选。

通过一定形式保证无菌操作岗位员工的稳定性，在减少员工流动的同时，加强员工在无菌操作和微生物等方面的培训，避免在无菌操作过程中产生不规范的操作。

无菌灌装过程所用的工器具及灌装机可拆卸部件均需经过灭菌后才能进入灌装间进行使用，灌装机的其它部件在生产前必须进行消毒，灌装区的工作服需经湿热灭菌才可以使用。

灌装区一律使用经过除菌过滤的消毒液和注射用水。

灌装区的操作人员在无菌灌装操作过程中必须戴无菌手套进行无菌灌装操作，并对手部进行定时消毒。

进箱过程中禁止操作人员进出灌装间。

每年至少进行二次培养基无菌灌装试验，有重大变更时应进行培养基无菌灌装试验。

4.2.4定时检查空气净化系统的初、中效过滤器的阻力是否发生偏移，若偏移，对初、中效过滤器按相应的标准操作规程进行清洗。

空调高效过滤器每年进行一次检漏测试,定期用经验证的消毒方法对环境进行彻底消毒。

明确规定对环境发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取调查、恢复的方法与措施。

检查无菌灌装间的温湿度计，是否在校正有效期内；

检查空调系统的温湿度控制系统是否发生偏移。

（若偏移，对温湿度控制系统进行调整，使之在有效范围内。

）每批生产时对无菌灌装间进行全生产过程的动态环境监测，对操作人员手部和无菌衣进行表面微生物检测；

每月对无菌区的悬浮粒子和微生物进行监控；

每年对空调系统的综合性能进行一次再验证。

5.冻干过程

5.1冻干过程及设备易出现的偏差：

①冻干机无在线灭菌功能，箱体消毒不彻底；

②物料采用人工转移，对产品产生污染；

③产品全压塞后，部分产品的胶塞会跳起。

5.2控制上述偏差情况的基本方法或思路：

5.2.1增加外置式灭菌器（如冷孢子杀菌剂、气化双氧水等）灭菌功能，并加强操作人员的培训。

工器具及无菌服均需经过灭菌后，并在灭菌有效期内才可