精氨酸与肠粘膜完整性的关系Word下载.docx
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鲍倩玲,2005),提高肠粘膜细胞增殖速度(Sukhotnik等,2004;
Jiang等,2004),促进肠粘膜细胞的分化、成熟(Sukhotnik等,2004;
Jiang等,2004),抑制肠粘膜细胞的凋亡(Jiang等,2004;
鲍倩玲,2005)。
1精氨酸对肠粘膜形态结构的影响
肠道组织分为粘膜层、粘膜下层、肌层和浆膜层,肠粘膜层处于最外面,直接与营养物质和肠道微生物接触。
完整的肠粘膜形态结构构成的机械屏障是维持肠道功能正常和机体内环境稳定的第一道物理防线。
补充精氨酸能够提高肠粘膜的重量(Sukhotnik等,2004;
)(见表1)和厚度(Gurbuz等,1998;
鲍倩玲,2005)(见表2)。
补充精氨酸后空肠粘膜重量和厚度提高幅度明显低于十二指肠和回肠,其原因可能与各自形态结构特点有关。
肠粘膜吸收表面有许多皱褶,回肠粘膜皱褶较低矮,空肠粘膜环形皱褶原本就很发达,所以提高的幅度较小。
补充精氨酸后放射性肠炎大鼠整段小肠粘膜厚度提高幅度也明显高于其它因素造成损伤的大鼠,其原因可能是放射性照射对肠粘膜的损伤更大,造成肠粘膜细胞大量坏死,使肠粘膜变薄了。
对比肠粘膜厚度绝对值(见表3)可以发现,放射性肠炎大鼠小肠粘膜厚度明显低于其它大鼠。
肠粘膜重量和厚度与肠粘膜的机械屏障功能有直接的联系。
肠粘膜重量和厚度的提高对人和动物有两方面的影响。
对机体有利的方面是:
(1)增加了细菌、病毒等病原体侵入的难度,减小疾病的发生率;
(2)肠粘膜急性损伤后,快速修复肠粘膜上皮的连续性和完整性依靠未损伤部位的肠粘膜迁移到损伤部位的基底膜上(Rhoads,2004)。
肠粘膜重量和厚度的提高,增加了肠粘膜细胞数量,有利于肠粘膜细胞的迁移,减小肠粘膜的损伤。
对机体不利的是:
(1)不利于肠粘膜对营养物质的吸收;
(2)增加肠粘膜基础代谢,增加肠粘膜对营养物质的消耗。
表1精氨酸对肠粘膜重量的影响
部位
试验动物
补充精氨酸剂量
效果
资料来源
十二指肠
内毒素血症大鼠
饮水中添加2%
提高31.58%
(Sukhotnik等,2004)
空肠
短肠综合症大鼠
肠内营养300mg/kg.d
提高6.63%
(Jiang等,2004)
回肠
提高33.33%
提高48.78%
(Sukhotnik等,2004)
表2精氨酸对肠粘膜厚度的影响
提高10.88%
(Jiang等,2004)
静脉营养600mg/kg.d
提高10.31%
(丁连安,2003)
提高12.94%
提高22.41%
全胃肠外营养幼兔
Arg供热量占营养液总热卡2%
提高19.35%
(鲍倩玲,2005)
小肠
放射性肠炎大鼠
食物中添加2%
提高100%
(Gurbuz等,1998)
食物中添加4%
提高214%
注:
.小肠代表十二指肠、空肠、回肠的平均值
表3肠粘膜厚度绝对值比较(单位:
um)
对照组
补充Arg组
616±
39
683±
291.42+6.67
321.41+34.08
487±
41
550±
49
171.85+20.45
234.85+9.07
279.03±
60.99
333.10±
36.29
70±
20
140±
20
小肠代表十二指肠、空肠、回肠的平均值
补充精氨酸能够提高肠粘膜绒毛高度(Gurbuz等,1998;
丁连安,2003;
Sukhotnik等,2004;
Jiang等,2004;
鲍倩玲,2005)(见表4)和隐窝深度(丁连安,2003;
鲍倩玲,2005)(见表5)。
空肠与回肠绒毛高度提高的幅度大致一致,只是不同的试验方法所得到的效果不完全一致。
丁连安(2003)和Sukhotnik等(2004)都是在内毒素血症大鼠上进行的研究,但是后者报道的回肠绒毛高度提高幅度高于前者,这可能与大鼠内毒素血症损伤程度不同和补充精氨酸的方式和剂量不一样有关,后者通过饮水补充精氨酸,进入大鼠体内的精氨酸剂量难以确定。
全胃肠外营养幼兔回肠绒毛高度提高效果也比较好,其原因也可能补充精氨酸的方式和剂量有关。
放射性肠炎大鼠整段小肠绒毛高度提高幅度明显高于其它大鼠,其原因也可能是放射性照射对肠粘膜的损伤太大,造成肠粘膜绒毛高度绝对值太低。
肠粘膜绒毛高度与营养物质的吸收有关,隐窝深度可以反映肠粘膜细胞的成熟率(韩正康,1993)。
绒毛高度与细胞数量呈显著相关,只有成熟的绒毛上皮细胞才具有养分吸收功能。
绒毛短时,成熟细胞少,养分吸收能力低(韩正康,1993)。
因此,补充精氨酸提高了绒毛高度就是提高了肠粘膜成熟细胞的数量,同时也增加了肠粘膜的表面积,有利于营养物质的吸收。
隐窝深度反映了细胞的成熟率,隐窝变浅,表明细胞成熟率上升,分泌功能增强(韩正康1993)。
但是大多数报道表明,补充精氨酸提高了隐窝深度,应该是降低了肠粘膜分泌功能,不利于营养物质吸收。
其原因可能与病理条件下肠粘膜的代偿性增殖有关。
肠粘膜损伤后,为了减小损伤,肠粘膜细胞加快生长和增殖,增殖率升高,成熟率下降。
表4精氨酸对肠粘膜绒毛高度的影响
提高12.78%
提高11.17%
提高12.64%
提高23.72%
提高11.26%
提高22.17%
提高107.14%
提高242.86%
注:
表5精氨酸对肠粘膜隐窝深度的影响
提高26.03%
提高3.05%
提高13.97%
提高10.95%
提高12.33%
不一致的报道,Hwang等(2003)研究结果表明,在辐射造成损伤的大鼠食物和饮水中同时补充2%的精氨酸,通过组织学检测发现,辐射对精氨酸补充组大鼠胃肠道多个部位造成的损伤更大。
精氨酸补充组十二指肠损害高于对照组,空肠是损害最严重的。
其原因可能是由于在食物和饮水中同时补充了2%的精氨酸,导致进入机体精氨酸的量太高。
2精氨酸对肠粘膜细胞增殖、分化、成熟、凋亡的影响
加快肠粘膜细胞增殖,可以促进肠粘膜生长,保证肠粘膜的完整性,增强机械屏障功能,减小疾病对肠道的损害,维持体内环境的稳定。
研究表明补充精氨酸能够提高隐窝细胞增殖速度(Sukhotnik,2004)和隐窝PCNA(增殖细胞核抗原)数量(Jiang等,2004)(见表6)。
PCNA数量是DNA多聚酶δ的辅酶蛋白,该蛋白出现在所有增生期的细胞核中,可作为细胞增殖的标志。
隐窝细胞增殖速度加快和肠粘膜隐窝PCNA数量的提高,说明精氨酸促进了肠粘膜细胞的增殖,有利于减轻肠粘膜的损伤。
表6精氨酸对肠粘膜细胞增殖、分化、成熟、凋亡的影响
指标
空肠PCNA
提高40.91%
回肠PCNA
提高28.00%
空肠隐窝细胞增殖速度
提高25.81%
回肠隐窝细胞增殖速度
提高23.86%
空肠粘膜DNA含量
提高10.93%
回肠粘膜DNA含量
提高42.85%
提高13.85%
空肠粘膜蛋白含量
提高9.53%
回肠粘膜蛋白含量
提高60.49%
提高10.73%
空肠粘膜细胞凋亡数量
下降27.27%
回肠粘膜细胞凋亡数量
下降203.09%
补充精氨酸能够提高肠粘膜DNA含量(Sukhotnik等,2004;
Jiang等,2004)和蛋白质含量(Sukhotnik等,2004;
Jiang等,2004)(见表6)。
肠粘膜蛋白含量不仅反映肠粘膜细胞的分化程度(Sanderson等,1994),而且反映了肠粘膜细胞功能的成熟情况(Johnson等,1995)。
肠粘膜DNA的含量与蛋白含量也有十分紧密的关系。
内毒素血症大鼠回肠肠粘膜DNA含量和蛋白质含量提高幅度高于短肠综合症大鼠,可能与补充精氨酸的量和两种因素对肠粘膜的损伤程度不一样有关。
肠粘膜DNA含量和蛋白质含量的提高,直接反映了精氨酸促进肠粘膜细胞分化、成熟的作用,有利于损伤的肠粘膜恢复其完整性,维持正常的物理屏障等肠道防御功能。
肠粘膜细胞除分裂增殖、分化、成熟外,同时也存在细胞凋亡。
研究表明添加精氨酸能够降低肠粘膜细胞凋亡数量,抑制肠粘膜细胞的凋亡(Jiang等,2004;
鲍倩玲,2005)(见表6)。
不过,补充精氨酸抑制全胃肠外营养幼兔肠粘膜细胞凋亡的效果要比短肠综合症大鼠好得多,这可能与不同动物的不同生长阶段、不同的肠段位置、不同的营养液补给方式等多种因素有关。
正常情况下肠粘膜细胞凋亡稳定在一个低水平状态,以维持绒毛正常的形态结构和功能。
当肠粘膜细胞凋亡显著上升时,可引起粘膜萎缩,损伤肠粘膜的屏障功能。
3作用机理
目前精氨酸影响肠粘膜形态结构和肠粘膜发育的机制还不明确,可能与精氨酸本身和其代谢产物NO(一氧化氮)、多胺、鸟氨酸、瓜氨酸、谷氨酰胺等物质以及作为蛋白质合成的原料有关。
3.1精氨酸的促分泌作用
精氨酸是一种潜在的内分泌促分泌物质,能促进胰腺、肾上腺、垂体和肝脏等许多器官分泌激素,如精氨酸调节胰腺产生胰高血糖素、生长激素释放抑制激素和胰岛素,诱导垂体释放催乳素和生长激素(Frankel等,1982;
Mourad等,1996;
Cochar等,1998;
Wu等,1998)。
精氨酸能促进生长激素和胰岛素样生长因子的分泌(Miell等,1991),这些激素可以保护肠粘膜的形态结构,促进肠粘膜发育。
研究表明精氨酸与钾离子可以共同促进胰腺产生胰岛素、胰高血糖素和生长激素释放抑制激素(Frankel等,1982)。
在胃肠道中存在GH和IGF-1的受体,这预示两种生长因子在肠道中能发挥促进细胞生长和分化的作用。
在配方奶中添加IGF-I可以提高仔猪小肠重量(Burrin等,1996)、空肠粘膜厚度(Houle等,2000)、小肠绒毛高度(Burrin等,1996)、空肠隐窝深度(Houle等,2000)、空肠(Houle等,2000)和整段小肠(Burrin等,1996)粘膜DNA含量、整段小肠粘膜蛋白含量(Burrin等,1996),说明了IGF-I能促进初生仔猪肠粘膜的生长和发育。
Mourad等(1996)研究结果表明,精氨酸是肠道的促分泌物质,L-精氨酸能够促进缺血再灌注大鼠肠液和电解质的分泌。
这也有利于改善肠道微环境,有利于保护肠粘膜形态结构和促进肠粘膜发育。
3.2精氨酸的代谢产物NO
精氨酸在生物体内可以由NOS(一氧化氮合成酶)催化生成具有生物活性的NO。
NOS分为两类三种不同构型的同功酶:
一类为常规表达的cNOS(原生型NOS)。
cNOS又可分为nNOS(神经元型)和eNOS(内皮细胞型),生理状态下肠道细胞通过nNOS和eNOS生成少量NO,保证神经传递和舒张血管等生理活动所必需(Duggan等,2002);
另一类为iNOS(诱生型NOS)。
iNOS多在炎症和免疫应答的情况下被激活,一旦被激活,可长时间地产生大量NO(Nathan等,1994)。
生理水平的NO对机体有益,持续过量产生则有损害作用(Duggan等,2002)。
目前,关于NO对肠道损伤是有利于保护肠粘膜还是加重肠粘膜损伤还存在争议。
精氨酸分解代谢产生的NO能够舒张平滑肌,增加肠道的血流量,并且有利于维持肠粘膜血管的完整性(Jiang等,2004)。
血液微循环系统的改善,有利于机体向肠道组织提供充足的营养物质,促进肠粘膜的生长、分化和成熟,改善肠粘膜的形态结构和功能。
肠道巨噬细胞利用精氨酸产生的NO在细胞内杀灭病原体过程中有十分重要的作用(Dickinson等,1999)。
另外,精氨酸的促分泌作用也与NO的产生有很大关系。
NO是肠道的促分泌物质,能够促进肠液和电解质的分泌,抑制NOS的活性则会抑制这种促分泌作用(Mourad等,1996;
Mourad等,2003)。
Dickinson等(1999)研究结果表明,脂多糖造成的内毒素综合症大鼠iNOS活性持续上调,NO持续过量产生,小肠绒毛过亚硝酸盐大量生成,导致肠上皮细胞程序性死亡和坏死,造成细菌易位增加。
用NOX(氮氧化物)选择性地清除NO极显著降低了细菌易位的发生。
Sorrells等(1996)报道,用iNOS的选择性抑制剂(氨基胍)也能够极显著地减小内毒素综合症大鼠由于持续产生的大量NO引起的细菌易位。
脂多糖抑制大鼠肠粘膜线粒体的功能,抑制NO的产生则会消除这种抑制作用,并且减小细菌易位的发生(Unno等,1997)。
Chen等(1996)研究结果表明,使用iNOS的抑制剂(地塞米松)也会抑制脂多糖造成的肠道通透性增高。
3.3精氨酸在肠道的代谢产物多胺
精氨酸可以通过精氨酸酶分解为尿素和鸟氨酸,鸟氨酸又可以通过鸟氨酸脱羧酶生成多胺(腐胺、亚精胺、精胺),多胺能够促进肠粘膜细胞的增殖和肠粘膜的发育。
胃肠迅速生长时胃肠粘膜细胞多胺浓度异常升高,如果减少肠粘膜多胺供给,肠粘膜生长就受到抑制,说明多胺是胃肠粘膜生长所必需(Lu等,1983)。
Luk等(1983)研究结果表明,提高50%肠切除术大鼠ODC(鸟氨酸脱羧酶)和SAMDC(S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶)活性,可以提高腐胺和精胺的合成水平,鸟氨酸脱羧酶活性的提高与滤泡细胞生成率的提高和肠绒毛的延长呈极显著正相关。
腐胺可以方便地为肠道提供能量,是一种肠道的生长促进因子(Bardó
cz等,1998)。
报道,向禁食的大鼠回肠注入腐胺66小时,能够提高回肠粘膜DNA、RNA、蛋白质含量以及ODC、SAMDC活性(Seidel等,1985)。
Kvietys等(1992)报道,用乳化的油脂灌注麻醉大鼠的空肠,会造成空肠粘膜的损害,添加0.5mM精胺能减轻油酸引起的空肠粘膜的损害,促进空肠绒毛顶端上皮细胞的增生。
3.4精氨酸转化为谷氨酰胺
精氨酸能够通过代谢途径转化为谷氨酰胺(Cynober等,1995),而谷氨酰胺也是重要的胃肠道功能性营养素,能够保护肠道的正常的形态结构和功能,促进肠道上皮细胞的生长、发育,广泛应用于临床营养中配制各种肠内营养液、肠外营养液。
谷氨酰胺是肠上皮细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、网状细胞等细胞代谢的能量物质(Bulus等,1989)。
O'
Dwyer等(1989)报道,在大鼠静脉营养液和不含氮的静脉营养液中补充谷氨酰胺都能够提高大鼠肠粘膜重量、肠粘膜DNA含量、肠粘膜蛋白含量、肠粘膜绒毛高度,并且空肠粘膜DNA含量与谷氨酰胺浓度呈正性剂量依赖关系。
Tamada等(1992)报道,在大鼠静脉营养液中补充谷氨酰胺能够减小肠粘膜的萎缩,在猪上的试验也得到类似结果(Burrin等,1994)。
谷氨酰胺也是核苷酸合成的前体物质(Duggan等,2002),核苷酸也会影响肠粘膜形态结构和肠粘膜细胞发育。
Nunez等(1990)报道,21日龄的刚断奶大鼠饲喂以乳糖作为主要碳水化合物的食物15天,造成大鼠慢性腹泻和营养不良,在食物中补充五种核苷酸(AMP、GMP、CMP、UMP、IMP),能够提高大鼠空肠和回肠的DNA含量、乳糖酶活性、麦芽糖酶活性、蔗糖酶活性。
4结语
精氨酸有利于保护肠粘膜形态结构,促进肠粘膜细胞增殖、分化、成熟,抑制肠粘膜细胞凋亡。
目前,在配制临床营养中各种肠内营养液、肠外营养液中,精氨酸已有广泛应用。
但还存在许多问题:
NO对肠粘膜形态结构和发育得影响还存在争议;
在细胞水平上研究精氨酸对肠粘膜细胞增殖、分化、成熟、凋亡的影响报道很少;
有关精氨酸对肠道形态结构和肠粘膜细胞增殖、分化、成熟、凋亡影响的报道大多见于大鼠、人以及家禽上,在猪和水生动物上的研究未见报道,有待于进一步探讨。
【主要参考文献】
鲍倩玲精氨酸防治TPN所致肠屏障功能损伤的实验研究硕士学位论文[D]上海:
上海第二医科大学2005
丁连安生长激素、谷氨酰胺预治疗减轻应激大鼠肠屏障功能损害和精氨酸对应激大鼠肠屏障功能影响研究博士学位论文[D]南京:
南京大学2003.
韩正康家畜营养生理学[M].北京:
农业出版社1993.40-50.
BulusN,ECersosimo,FGhishan,NAbumrad.Physiologicimportanceofglutamine[J].Metabolism1989;
38(suppl):
1-5.
B
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