方法验证表格汇总Word文档格式.docx
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方法
放行标准限度
货架期标准限度
性状
目视检查
3.2.p.5.2.1
本品为薄膜衣片,除去包衣后显白色。
鉴别
化学法
3.2.p.5.2.2
呈正反应
HPLC法
3.2.p.5.2.3
本品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
有关物质
3.2.p.5.2.5
杂质不得过0.05%,其他单个未知杂质不得过0.1%,总杂不得过0.3%。
杂质不得过0.1%,其他单个未知杂质不得过0.1%,总杂不得过0.5%。
重量差异
3.2.p.5.2.7
应符合规定
溶出度
3.2.p.5.2.8
限度为表示量的85%
微生物限度
3.2.p.5.2.9
残留溶剂
水分
粒径分布
无菌
细菌内毒素
其他
含量
3.2.p.5.2.10
含***应为表示量的95.0%~105.5%。
为了保证本品在货架期内均符合标准规定,我们对某些在稳定性留样过程中有变化的项目
制订了更加严格的放行标准限度,简述如下:
有关物质:
中试3批样品稳定性留样过程中未知单杂基本无变化,总杂最大0.04%,杂质最大增加0.01%,严格制订总杂的放行标准限度为0.3%,杂质的放行标准限度为0.05%。
质量标准比较-表2
放行标准
货架期标准
ChP
BP
USP
外观
重金属
硫酸盐
炽灼残渣
粒度分布
晶型
…
有关物质检查方法——HPLC法的建立-表3
检测条件
确定依据
色谱柱
流动相
波长
检测时间
已知杂质的控制方法
有关物质检查方法验证结果概要-表4
项目
可接受标准
验证结果
系统适用性
系统适用性溶液色谱图中主峰和杂质的分离度应≥1.5
系统适用性溶液色谱图中主峰和杂质的分离度为59.92,符合要求。
系统适用性溶液连续进样6次,杂质峰面积的RSD应≤2.0%
系统适用性溶液连续进样6次,杂质峰面积的RSD为0.2%,符合要求。
系统适用性溶液连续进样6次,杂质保留时间的RSD应≤1.0%
系统适用性溶液连续进样6次,杂质保留时间的RSD为0.05%,符合要求。
系统适用性溶液色谱图中杂质的拖尾因子应≤2.0
系统适用性溶液色谱图中杂质的拖尾因子均小于2.0,符合要求。
专属性
空白辅料应无干扰
空白辅料无干扰,符合要求。
主成分与各个杂质分离度≥1.5;
各杂质间≥1.2
主成分与各个杂质分离度均大于1.5;
各杂质间均大于1.2,符合要求。
破坏试验中,主峰的纯度因子>980
破坏试验中,主峰的纯度因子均>980,符合要求。
灵敏度
检测限
S/N≥3.0
检测限S/N≥3.0时,主峰和杂质的检测限分别为0.5ng和0.25ng。
定量限
S/N≥10.
定量限浓度的溶液,进样6次,主峰保留时间的RSD不大于2.0%;
峰面积的RSD应不大于5.0%。
S/N≥10时,主峰和杂质的定量限分别为1.0ng和0.75ng。
主峰和杂质的定量限溶液重复进样6次,保留时间的RSD分别为0.05%和0.06%,峰面积的RSD分别为2.4%和2.1%,符合要求。
线性
以浓度为横坐标(X),峰面积为纵坐标(Y),进行线性回归,回归线的相关系数(R)不得小于0.990.
主峰在0.1017ug/ml~10.1698ug/ml浓度范围内峰面积与浓度呈线性相关,线性方程为:
Y=1416X+40.688,回归线的相关系数(R)为1.0,符合要求。
杂质在0.1013ug/ml~10.1325ug/ml浓度范围内峰面积与浓度呈线性相关,线性方程为:
Y=20384X-228.49,回归线的相关系数(R)为0.9999,符合要求。
溶液稳定性
供试品溶液放置48h,主峰面积无明显变化。
精密度
重复性
一个分析人员在相同的条件下进行测试,所得6份供试液杂质含量的RSD应≤15%
6份供试液,杂质均未检出,总杂含量的RSD为3.0%,单杂含量RSD为3.0%,符合要求。
中间精密度
分别由两个分析人员使用不同的仪器进行测试,所得12份供试液杂质含量的RSD应≤20%
12份供试液,杂质均未检出,总杂含量的RSD为12.2%,单杂含量RSD为8.8%,符合要求。
准确度
分别配制高中低三个杂质浓度的供试品溶液,杂质各浓度下的平均回收率应在80%~120%之间,RSD(9份)应≤10%
杂质高中低三个浓度下的平均回收率分别为97.9%、98.6%、101.3%,RSD(9份)为2.1%,符合要求。
相对相应因子
杂质的相对相应因子为1.4,确定选用加校正因子的主成分自身对照法计算杂质的含量。
耐用性
检测波长变化±
5nm
各个变动的色谱条件参数下,杂质含量的绝对值在±
0.1%以内
0.1%以内,符合要求。
柱温变化±
5℃
流速变化±
10%
流动相有机相比例变化±
5%
流动相ph变化±
0.2
更换色谱柱
系统适用性试验结果-表5
主峰的理论塔板数
主峰与杂质的分离度
杂质色谱峰
保留时间
峰面积
拖尾因子
1
123908
59.92
11.967
1.6114
1.06
2
124797
60.12
11.965
1.6081
1.07
3
124968
60.25
11.973
1.6122
4
125192
60.31
11.977
1.614
1.05
5
124807
60.24
1.6172
6
125479
60.10
11.983
1.6141
1.1
RSD(%)
/
0.05
0.19
降解试验结果汇总表-表6
破坏条件
未破坏1
未破坏2
光破坏
热破坏
酸+热破坏
碱+热破坏
氧化+热破坏
样品量mg
32.86
33.62
32.78
32.92
34.07
32.95
33.03
稀释体积ml
25
主峰面积
7382.2
7600.1
7460.8
7344.1
7243.6
6405.1
7031.0
总峰面积
7385.9
7466.1
7374.5
7417.3
7191.7
7075.5
杂质个数
10
最小分离度
20.91
13.78
5.34
3.31
2.85
1.86
降解率%
101.3
99.3
94.1
86.0
94.8
物料守恒%
99.7
96.3
96.6
95.3
主峰纯度因子
999.966
999.995
999.981
999.964
999.990
999.982
降解试验结果汇总表-表7
RRT
杂质来源
归一化含量%
未破坏
未知降解杂质
0.27
0.03
0.12
未知
0.02
0.47
1.70
0.15
0.04
0.22
0.24
3.03
0.48
0.20
0.67
0.49
杂质A
1.63
5.20
0.52
0.54
0.09
0.59
0.71
0.07
0.79
0.01
0.06
0.83
杂质D
0.25
0.96
杂质C
1.22
1.27
未知工艺杂质
1.40
超过0.05%的杂质个数
杂质分析
超过0.05%的杂质有1个,为RRT1.27处的未知杂质
无明显降解产物增加
RRT0.54的未知降解产物和杂质D增加明显
RRT0.12、0.52、0.71处的未知降解产物和杂质A增加明显
RRT0.05/0.12/0.24/0.52/0.79处的未知降解产物和杂质A增加明显,未知降解产物数量明显增加
RRT0.54/0.79处的未知降解产物、杂质A和杂C增加明显,未知降解产物数量明显增加
检测限结果-表8
主峰
杂质
检测限ng
0.5
信噪比
3.7
4.5
相当于主峰检测浓度的
0.005%
结果显示,杂质的检测限小于有关物质供试品浓度的0.05%,因此本品有关物质测定的供试品浓度能满足杂质的检测要求。
定量限结果-表9
定量限ng
1.0
0.75
序号
RT(min)
面积
S/N
24.752
2.7
10.2
12.488
1.6
11.1
24.73
13.3
12.489
1.7
11.6
24.744
2.6
13.1
12.483
13.5
24.72
9.4
12.473
12.9
24.733
11.3
13.6
24.722
11.5
12.495
14
保留时间RSD%
峰面积RSD%
2.1
2.4
特定杂质的线性考察结果-表10
仪器:
Waters2695~2996
线性方程
Y=14716X+40.688
Y=20384X-228.49
相关系数
0.9999
特定杂质的线性考察结果2
Agilent1100
Y=14.864X+0.2676
Y=19.818X-0.6069
0.9998
特定杂质的线性考察结果3
ThermoU3000
Y=0.2621X-0.001
Y=0.353X-0.0016
范围
0.1017ug/ml~10.1698ug/ml
0.1013ug/ml~10.1325ug/ml
结果显示,主峰和杂质线性方程回归线的相关系数均大于990。
符合要求。
溶液稳定性试验结果-表11
时间(h)
8
12
24
36
48
126.3
126.4
126.5
126.6
126.8
平均面积
RSD%
0.1
结果显示,供试品溶液放置48h,主峰面积无明显变化,供试品溶液在48h内稳定。
精密度试验结果-表12
人员
日期
仪器
次数
总杂%
单杂%
杂质%
甲
2014.03.11
未检出
RSD(n=6)
3.0%
乙
2014.03.14
4.1%
2.4%
RSD(n=12)
12.2%
8.8%
结果显示,重复性考察各杂质及总杂测定结果RSD(n=6)均小于15%,中间精密度考察各杂质及总杂测定结果RSD(n=12)均小于20%。
本方法精密度符合要求。
准确度实验结果-表13
水平
50%
100%
150%
加入量ug
12.94
25.89
38.83
已知量ug
1.64
1.66
1.65
测得量ug
14.09
14.37
14.48
27.45
26.63
27.46
40.91
41.31
40.72
回收率%
96.2
98.3
99.2
96.5
101.1
102.2
100.6
平均值%
97.9
98.6
回收率:
在供试品中加入高中低的各杂质,分别制得三种浓度的供试品溶液各3份,分别测定其中杂质的含量,将实测值与理论值比较,计算回收率,并计算9个回收率数据的相对标准偏差。
该项目的可接受标准为:
各浓度下的平均回收率均应在80%~120%之间,相对标准偏差不大于10%。
测定方法:
取杂质约10mg,加溶剂溶解并稀释制成含杂质约5ug/ml的溶液,作为杂质的母液。
精密称取供试品细粉适量(约相当于主药25mg),9份,分别置50ml量瓶中,分别加入上述杂质母液2.5ml、5ml、7.5ml,各3份,再加溶剂稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液。
再精密量取杂质适量,加稀释剂制成0.5ug/ml浓度溶液,作为杂质对照品溶液。
平行制备2份。
取上述溶液各10ul,注入液相色谱仪,记录色谱图,以外标法按峰面积计算杂质的含量,并将实测值与理论值比较,按下式计算回收率。
回收率(%)=(加标样品实测值-已知样品测定值)/加标量*100%
过滤验证样品溶液的制备-表14
编号
弃去体积(ml)
收集体积(ml)
0-5
5-10
10-15
本次试验考察不同材质的滤头对药品吸附的情况。
通过对照品溶液和低浓度的准确度测试溶液分别按上表过滤。
弃去相应体积并收集相应体积的供试品溶液。
每份过滤后的样品均与离心样品对比。
布洛芬吸附结果-表15
处理方法
对照品溶液
R1--50%测试溶液
较离心回收率(%)
离心
100.0
尼龙:
取0-5ml
取5-10ml
取10-15ml
PTFE:
过滤样品溶液相对于离心样品溶液的回收率在98.0%~102.0%。
超声验证样品溶液的制备-表16
超声时间(min)
45
30
布洛芬%
100
杂质B
相对45min有关(%)
有关结果稳定在80.0%~120.0%的最低超声时间为合适的超声时间。
研磨验证样品溶液的制备-表17
研钵
未研磨
玛瑙研磨
普通研磨
相对未研磨有关(%)
有关结果稳定在80.0%~120.0%的研磨处理方式为最佳处理条件。
耐用性参数变化范围-表18
耐用性考察项目
标准条件
确认的参数范围
检测波长
266nm
261nm~271nm
流速
1.0ml/min
0.9ml/min~1.1ml/min
柱温
35℃
30℃~40℃
水相ph
4.0
3.8~4.2
水相-有机相比例
85:
15
86:
14~84~16
C18
不同牌子C18
不同波长对有关物质测定的影响-表19
波长nm
保留时间min
杂质A%
261
24.821
12.527
0.18
0.08
266
12.528
271
0.17
质量标准制定依据
提供充分的依据(包括是否符合我国与ICH颁布的指导原则、各国现行版药典的要求、与原研药质量对比研究的结果等),证明质量标准制定的合理性。
说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。
提供三批本品与多批已上市原料药(如可能,应为原研发厂生产的原料药)的质量对比研究的资料及结果,以充分证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的。
示例如下:
与原研产品质量对比研究的结果-表20
样品
原研产品
自制品
批号1
批号2
批号3
性
状
溶解度
熔点
……
检
查
酸碱度
与已上市产品杂质谱对比研究的结果-表21
(含量)
已上市原研发厂的
原料药
已上市原料药
已知杂质
其他单个杂质
总杂质
对超出鉴定限度的杂质,均应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研究(包括该杂质的结构确证研究、安全性研究等),并结合与原研厂产品杂质谱对比研究的结果及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求,在质量标准的有关物质项下作为特定杂质单独制定合理的限度。
详细提供以上研究的资料与图谱等。
使用中产品稳定性研究结果-表22
放置条件
考察时间
考察项目
分析方法
及其验证
研究结果
配伍稳定性
多剂量包装产品开启后稳定性
制剂与用药器具的相容性试验
其他试验
“分析方法及其验证”项需说明采用的方法是否与已验证并列入质量标准的方法一致。
如所用方法和质量标准中所列方法不同,或质量标准中未包括该项目,还应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置,并在申报资料中说明原因,提供详细的分析方法及其验证资料,以证明该分析方法的可行性。
常规稳定性考察结果-表23
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- 方法 验证 表格 汇总