9确证化学结构的试验资料及文献资料样版Word文档下载推荐.docx
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Aloxi、Onicit
9.2、供确证化学结构用样品的来源与批号
1、供确证化学结构用样品的精制和批号
批号:
盐酸帕洛诺司琼样品:
20040705
盐酸帕洛诺司琼精制品:
20040707
取帕洛诺司琼盐酸盐样品25g,无水乙醇重结晶2次,最后得白色帕洛诺司琼盐酸盐精制品12g。
具体精制方法见“资料编号8”。
盐酸帕洛诺司琼样品(批号:
20040705)和精制品(批号:
20040707)以归一化法测得含量为99.75%,有关物质≤0.3%。
具体方法参见资料10中“含量测定”项。
2、来源:
公司
9.3、确证化学结构的方法
9.3.1理化性状
1外观性状【1】
本品为白色或微黄色粉末状晶体,无臭,无味。
2溶解性
易溶于水,溶于丙二醇,微溶于乙醇和2-丙醇。
3熔点
≥290℃,与文献报道相符(m.p.≥290℃)
【1】)
4绝对构型
4.1比旋度的测定
盐酸帕洛诺司琼样品测量值:
=-88~-92,(c=1,CHCl3)
盐酸帕洛诺司琼精制品测量值:
=-88~-92,(c=1,CHCl3)请各选定一个检测值并附上检测报告。
文献值[2]:
=-90.4(c=1,CHCl3)
4.2手性色谱柱测定
取盐酸帕洛诺司琼样品,加乙醇(含0.1%的TFA)制成每1ml含0.4mg的溶液作为供试品溶液。
照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)试验,通过AD-H(250×
4.6mm,5um)手性色谱柱。
用峰面积归一化法计算,对映异构体含量应不大于1.0%。
具体方法参见资料10中“对映异构体”项。
盐酸帕洛诺司琼样品光学纯度:
含量≥99.0%,
以上检测证明盐酸帕洛诺司琼样品20040705的光学纯度和绝对构型与文献报道相符,样品20040705与盐酸帕洛诺司琼相符。
?
9.3.2、元素分析
测试单位:
中国药科大学分析测试中心
仪器:
ElementaVarioELIII型元素分析仪
方法:
样品经燃烧分解,定量转换,检测,再经数据处理得到C、H、N的百分含量。
1、元素分析报告书
盐酸帕洛诺司琼样品的元素分析报告书见附图?
。
2、元素分析测定数据
表1.盐酸帕洛诺司琼样品(20040705)的元素分析结果
测试元素
C
H
N
理论计算值(%)
68.56
7.57
8.42
实测值(%)
第一次
第二次
平均值
3、元素分析数据分析和结论
测定结果表明,盐酸帕洛诺司琼样品(20040705)的C、H、N含量实测平均值与理论计算值误差均小于0.3%。
由元素分析和质谱可以初步确定化合物的分子式为C19H25ClN2O。
9.3.3、紫外吸收光谱(UV)(未测定)
测试单位:
仪器:
Perkin-ElmerLambda2UV/VIS光谱仪
溶剂:
甲醇、0.1mol/LHCl溶液和0.1mol/LNaOH溶液
供试液:
盐酸帕洛诺司琼适量,分别于上述溶液中超声溶解,样品的浓度为4.49、4.21和4.30μg/ml。
测定波长:
200-400nm
1、紫外光谱图(UV)
盐酸帕洛诺司琼样品在水、0.1mol/LHCl溶液和0.1mol/LNaOH溶液中的紫外光谱图分别见附图。
2、测定数据
表2.匹伐他汀钙样品的紫外光谱测定结果
溶剂
精制品
对照品
λmax(nm)
εmax
水
0.1mol/LHCl溶液
0.1mol/LNaOH溶液
3、解析
由图5-1a,5-2a,5-3a可知,样品分子在水中的最大紫外吸收在244nm处,吸收带强度(摩尔吸收率)为7.29×
104,证明K带的存在,即存在共轭的两个不饱和键。
样品分子在NaOH水溶液的最大紫外吸收在244nm处,吸收带强度(摩尔吸收率)为7.59×
104,在盐酸水溶液的最大紫外吸收在248,吸收带强度(摩尔吸收率)为6.87×
104,,表明在酸性条件下,有游离COOH。
盐酸帕洛诺司琼精制品的紫外光谱图盐酸帕洛诺司琼样品的相一致。
9.3.4、红外吸收光谱(IR)
中国药科大学分析测试中心
NicoletImpact410型红外光谱仪
仪器校正:
用聚苯乙烯薄膜的红外光谱吸收峰对仪器波数进行校正(参考中国药典2000年版二部附录ⅣC)
KBr压片法
1、红外吸收光谱图
盐酸帕洛诺司琼精制品(批号20040707)和样品(批号20040705)的红外吸收光谱图见附图?
2、测试数据
表3.盐酸帕洛诺司琼样品的红外测定结果
吸收峰波数(cm-1)
吸收峰强度
基团和振动类型
解析
样品
文献值JOC,42,1329,1977
3440.10
中
VH-Cl
盐酸盐活波氢的伸缩振动吸收峰。
更可能是水峰。
所以建议删除此行。
2928.87、2899.63
VC-H
亚甲基、次甲基C-H伸缩振动
2592.25
VN-H
叔胺盐的N-H伸缩振动吸收峰
2468.96
V-H
胺盐的伸缩振动吸收峰.建议此行删除
1647.11
强
VC=O
酰胺的羰基的伸缩振动吸收峰
1589.68、1477.20
VC=C
苯环的C=C伸缩振动的特征吸收峰
1447.22、1322.42
1302.75此二峰不是,建议删除
δC-H
次甲基、亚甲基C-H的弯曲振动吸收峰
1407.96
VC-N
酰胺C-N单键伸缩振动的吸收峰
1322.42~1155.88
中弱
C-N单键伸缩振动的吸收峰
768.00、620.46
弱、中
1,2,3取代苯环的C-H弯曲振动的特征吸收峰
3红外吸收光谱数据解析
a.盐酸帕洛诺司琼样品20040705红外吸收峰2592.25cm-1,1322.42~1155.8cm-1,是叔胺盐酸盐的N-H和C-N伸缩振动,证明结构中含叔胺的盐酸盐。
b.样品的红外吸收峰2928.87、2899.63、1447.22cm-1,证明结构中含包含有亚甲基、次甲基。
c.1589.68、1477.20cm-1为苯环骨架C=C伸缩振动特征吸收峰;
768.00cm-1、620.46为1,2,3取代苯环C-H的弯曲振动吸收峰,证明样品结构中有1,2,3取代苯环。
d.1647.11,1407.96cm-1:
为酰胺羰基和C-N单键伸缩振动的吸收峰。
由红外光谱可知,盐酸帕洛诺司琼样品20040705结构中含有酰胺基、1,2,3取代苯环、叔胺盐酸盐以及烷烃。
盐酸帕洛诺司琼样品20040705红外光谱数据与盐酸帕洛诺司琼结构相符。
9.3.5、核磁共振谱(NMR)
BRUKERAV-500型核磁共振仪
溶剂:
DMSO-d6,内标:
TMS
9.3.5.1.11H-NMR谱图
盐酸帕洛诺司琼精制品(20040707)的氢谱、重水交换谱和样品(20040705)的氢谱、重水交换谱、H-HCOSY谱分别见附图?
以上编号不合适,碳和氢应该使用相同编号,如下:
9.3.5.1.2测试数据
表4:
氢谱测试数据
化学位移(ppm)
质子数
峰形
归属
相关质子
备注
文献值[JMC]
1.24-1.31
1.30(bq)
1
m
H3
1.63-1.72
1.60-2.15(m,7H)
H4
1.72-1.85
H15
1.85-1.96
2
H12
1.96-2.04
H4,H15
2.04-2.09
2.19
2.22(m)
bd
H11
J=2.1
2.71-2.86
2.70-2.94(m)
H5
2.98-3.03
3.04(m)
H3’
3.15-3.27
3.15-3.30(m)
4
1H2,1H13,2H16
3.44-3.49
3.56(m)
H13、H14
3.60-3.65
3.64(m)
H14
3.78-3.81
3.80(dd)
dd
H2b
J=4.8
J=11.8
4.76-4.79
4.8(m)
t
H10
H3.63,H3.46
J=8.7
7.24-7.30
7.26(m)
H6、H7
H8
7.70-7.71
7.72(dd)
d
J=6.6
11.08
10.9(bs)
s
HCI
重水交
换后消失
a,H在平面下方;
b,H在平面上方
9.3.5.1.3图谱解析
1H-NMR给出18组峰,积分比(由低场至高场)为1:
1:
2:
4:
1,共有25个氢质子,与盐酸帕洛诺司琼结构相符。
根据化学位移,偶合常数值及1H-1HCOSY谱氢质子归属如下:
a,δ11.08是一宽峰,相当于1个质子,重水交换后消失,为胺盐质子;
b,δ7.70-7.71为双峰,相当于1个质子,δ7.30-7.24为多重峰,相当于2个质子,两组峰氢氢相关,根据化学位移分别归属为苯环上的8位和6,7位质子;
c,δ4.76-4.79为三重峰,相当于1个质子,结合碳谱,归属为H10;
d,δ3.81-3.78是dd峰,相当于1个质子,在HMBC中与C3’和C9’相关,归属为H2b;
结合HSQC确定C2的位移值是δ48.08ppm,另一个2位氢质子H2a归属为δ3.15-3.27;
e,δ3.60-3.65是m峰,相当于1个质子,在HMBC与C10远程相关,为H14,δ3.4
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