乳腺癌的内分泌治疗Word格式文档下载.docx

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3、绝经前乳癌患者，可采用手术切除或卵巢功能有效抑制治疗基础上，遵循绝经后患者内分泌治疗原则；

4、芳香化酶抑制剂失败的可选择孕激素治疗或氟维司群；

5、非甾体类芳香化酶抑制剂（阿那曲唑或来曲唑）治疗失败可选甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦）、孕激素或氟维司群；

甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败可选非甾体类芳香化酶抑制剂、孕激素或氟维司群。

6、既往未曾接受过抗雌激素治疗者仍可选择他莫昔芬或托瑞米芬。

抗雌激素药物氟维司群是激素受体阳性、抗雌激素或芳香化酶抑制剂经治再次进展的转移性乳腺癌患者的选择用药之一。

对于在既往的他莫昔芬治疗中疾病进展的患者，氟维司群与阿那曲唑有效率相似，但缓解持续时间更长。

芳香化酶抑制剂后疾病进展的绝经后乳腺癌患者，氟维司群的II期研究显示，部分缓解率为14.3%，另有20.8%的患者达到至少6个月的疾病稳定。

先前非甾体芳香化酶抑制治疗中疾病进展的受体阳性绝经后患者，依西美坦和氟维司群的临床获益率相当（32.2%vs31.5%，P=0.853）。

绝经前乳腺癌的内分泌治疗

一、比较公认的对绝经的定义来自2007NCCN，具体如下：

1、双侧卵巢切除.

2、年龄大于60岁

3、年龄小于60岁，需要符合以下几点：

闭经大于12个月，没有接受过化疗、三苯氧胺、托瑞米芬或是卵巢抑制并且FSH和雌激素E2在绝经后范围。

4、年龄小于60岁如果接受了三苯氧胺或托瑞米芬，那么要求FSH和血清雌二醇E2水平在绝经后范围。

5、对于接受了促黄体激素释放激素激动剂LHRHa的妇女不能认为其绝经了。

6、对于辅助化疗前仍有月经的妇女，化疗闭经不是绝经的一个可靠的指标，因为尽管不排卵或是闭经，化疗后卵巢仍有功能或是其功能有可能恢复。

对于这些治疗所致的闭经妇女，卵巢切除或是测定FSH和雌激素可以保证处于绝经状态，如果在要内分泌治疗中要使用芳香化酶抑制剂AI，就需要定期监测FSH和雌激素或是切除双侧卵巢，以确保其处于肯定绝经状态。

　二.围绝经期患者AIs的应用

　　围绝经期的定义即为从绝经前出现与绝经相关的内分泌、生物学和临床特征起，至绝经后一年内的时间。

绝经提示卵巢功能衰退、生殖能力终止。

但不是真正的终止，某些妇女仍然存在着。

对于围绝经期的妇女，建议不要妄然使用芳香化酶抑制剂，而是先使用三苯氧胺2～3年，然后根据激素水平情况决定是否换用芳香化酶抑制剂；

或者行卵巢切除确定为绝经状态后再行芳香化酶抑制剂治疗；

而对LHRHa＋AIs是否较LHRHa＋三苯氧胺或单用三苯氧胺更有效目前仍有争议。

三.绝经前患者应用内分泌治疗情况：

使用LHRHa和TAM的比例

　　St.Gallen2007专家共识目前也基本认可对于绝经前患者采用卵巢抑制+内分泌治疗，对化疗失败或不适合化疗的患者更有意义。

经过讨论，专家一致认为，LHRHa是最适宜的卵巢功能抑制治疗手段，尤其对于年轻的、淋巴结阳性的高危乳腺癌患者更加适用，使用后月经也能恢复正常。

虽然LHRHa+TAM是激素敏感的年轻乳腺癌患者的可行的治疗手段，但是绝经前患者的辅助治疗需要个体化，必须考虑患者的激素受体、年龄和HER2状况。

但如何优化使用这一治疗手段还需要更多的临床试验结果证实。

四.LHRHa与化疗的取舍

　　INT-0101,IBCSGVIII和Mam-1GOCSI等试验结果显示在绝经前、激素敏感乳腺癌辅助化疗后序贯运用包括诺雷德的内分泌治疗均能获得较高的效果。

目前有研究表明，选择单用卵巢功能抑制作为绝经前内分泌治疗敏感的乳腺癌患者的辅助治疗的疗效与CMF方案等同。

所以对于绝经前患者来说，如果用CMF方案治疗的话，也可以考虑单用卵巢抑制治疗。

然而对于高危复发的绝经前患者来说，化疗是必要的，可以在化疗之后根据患者的月经状态，再考虑是否给予两年卵巢抑制治疗。

而对于化疗禁忌或不耐受化疗的患者来说，采用卵巢抑制+内分泌治疗这种方法还是比较有意义的。

《中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用共识》解读

复旦大学附属肿瘤医院邵志敏陆劲松

选择性雌激素受体调节剂（SERM）及芳香化酶抑制剂（AI）是目前乳腺癌内分泌治疗的主要手段。

他莫昔芬一直是雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者外科和化疗后最常用的内分泌治疗SERM，但大量的临床证据均提示，绝经后患者在化疗后服用SERM2~3年或者5年，改用AI后可以进一步提高治疗效果，而AI不适于绝经前患者。

因此，患者的月经状态决定了内分泌治疗的用药选择。

另外，化疗可能抑制卵巢功能，诱导暂时性或永久性停经。

一旦确定患者永久性闭经（绝经），则应考虑转换AI治疗，因此如何正确判断是否为绝经状态对于转换内分泌治疗模式至关重要。

如何判断乳腺癌患者治疗期间的绝经情况

目前对于自然人群的绝经标准已有明确界定，但对于绝经前乳腺癌患者经化疗和（或）SERM治疗后出现闭经者如何判断为绝经标准尚不统一，且中国乳腺癌患者绝经前诊断乳腺癌更多，因此判断绝经这个节点，对于从SERM转换为AI就尤为重要。

该《共识》是国内发表的第一个关于围绝经期乳腺癌患者的绝经判定标准，是由有关专家根据我国女性的月经特点，集体讨论所达成的判断标准，适用于我国部分乳腺癌患者，即在手术治疗时或药物治疗前并未达到停经状态，在接受化疗和（或）内分泌治疗中或过程后月经不再来潮者（围绝经期，治疗诱导停经）。

女性患者的月经状态受诸多外界因素影响，包括治疗时年龄、方案及疗程时间对卵巢功能的影响。

《共识》中绝经的主要评价指标为年龄、治疗后停（闭）经时间和性激素雌二醇（E2）及卵泡雌激素（FSH）水平，并指出绝经的真正含义是卵巢功能衰竭的表现，仅停经的状态并不足以说明患者已达绝经状态。

化疗致卵巢功能受损目前界定为>

3个月的闭经（停经）、并且FSH≥30U/L（未孕者）。

如果化疗导致正常卵巢功能的不可逆抑制、闭经持续存在或产生月经永久性停止，则称之为化疗诱导的绝经。

《共识》根据患者年龄划分为<

45岁，45~50岁和≥50岁三个阶段，结合闭经时间和激素水平进行评价，并对子宫完整患者及子宫切除的患者分别评价，绝经判断路径分别见图1及图2。

《共识》推荐激素水平检测时间间隔以>

1个月为宜，激素水平受到不同的测量仪器和方法的影响，可建议依据测定单位具体设备所附注的绝经后参考值范围，原则上参考值暂推荐：

FSH>

40U/L且E2<

110pmol/L（或<

30pg/ml），待国内临床资料的进一步积累后再作调整。

2012年《共识》第二版修正稿中，将新增中华医学会妇产科学分会绝经学组组长郁琦教授的建议：

依照上述推荐标准判断仍有疑问的患者，可结合双侧卵巢的经阴道超声探测声像（是否有残留卵泡结构等）辅助判断是否绝经。

治疗期间发生绝经的乳腺癌患者的治疗

依据上述标准判断绝经状态后，《共识》对AI应用予以详细的推荐，建议使用路径如图3。

药物选择:

他莫昔芬5年仍是绝经前受体阳性乳腺癌患者的金标准方案，针对绝经后患者则有AI可供选择。

《共识》中引用了IES031临床转换研究，IES031研究是唯一同时涵盖绝经前与绝经后人群的大型、国际多中心、Ⅲ期临床研究，对于绝经后乳腺癌妇女内分泌治疗方案的选择具有里程碑式意义。

研究共纳入4724例绝经期乳腺癌患者（ER阳性/未知），所有患者入组前均接受过2~3年他莫昔芬治疗，入组后随机分配为依西美坦（阿诺新）组（2352例）和他莫昔芬组（2372例）继续内分泌治疗。

随访91个月数据显示，换用依西美坦较继续使用他莫昔芬显著延长无病生存期（DFS），降低疾病复发风险18%；

显著延长总生存期（OS），降低死亡风险14%（图4）；

显著延长无乳腺癌生存（BCFS），乳腺癌复发风险降低19%；

同时降低第二原发肿瘤的发生和死亡，并可降低骨转移发生风险。

由于我国绝经前发病的乳腺癌患者占多数，初始接受他莫昔芬进行内分泌治疗，并且在治疗过程中经历绝经的患者更常见，因此IES031设计方案与国内临床实践中遇到的患者实际情况最接近，转换方案对我国临床实践有特别重要的循证意义。

■小结

乳腺癌患者月经状态与内分泌治疗密切相关，由于我国乳腺癌患者大部分发生于未绝经期，在治疗期间将经历绝经，因此绝经状态的判断至关重要。

《共识》是第一个中国专家对于绝经判断以及乳腺癌辅助内分泌治疗转换用药的共识，对中国乳腺癌患者内分泌治疗用药选择具有里程碑式意义。

参照《共识》一旦确定患者为永久性闭经（绝经），应考虑改用AI治疗。

乳腺癌内分泌治疗的药物说明

阿那曲唑、来曲唑、依西美坦；

氟维司琼；

三苯氧胺、托瑞米芬；

甲羟孕酮、甲地孕酮。

托瑞米芬：

法乐通

枸橼酸托瑞米芬：

非类固醇类三苯乙烯衍生物，与三苯氧胺相比，枸橼酸托瑞米芬与雌激素受体结合，可产生雌激素样或抗雌激素作用，或同时产生两种作用，这主要依赖疗程长短、动物种类、性别和靶器官的不同而定。

一般来说，非类固醇类三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表现为抗雌激素作用，在小鼠身上表现为雌激素样作用。

　　药理作用：

绝经后乳癌患者应用托瑞米芬后引致血清总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。

枸橼酸托瑞米芬与雌激素竞争性地与乳腺癌细胞浆内雌激素受体相结合,阻止雌激素诱导的癌细胞DNA的合成及增殖。

一些试验性肿瘤应用大剂量枸橼酸托瑞米芬，显示出枸橼酸托瑞米芬有非雌激素依赖的抗肿瘤作用。

枸橼酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用,还可能有其它抗癌机制（改变肿瘤基因表达、分泌生长因子、诱导细胞凋亡及影响细胞动力学周期）。

适应证：

适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌。

用法用量：

60mgqd。

肾功能不全患者:

不需调整剂量。

肝功能损害者:

应谨慎服用托瑞米芬。

不良反应：

常见的不良反应为面部潮红、多汗、子宫出血、白带、疲劳、恶心、皮疹、瘙痒、头晕、及抑郁。

这些不良反应一般都为轻微，主要因为托瑞米芬的激素样作用。

血栓栓塞事件包括深静脉栓塞及肺栓塞（详见注意事项）用托瑞米芬治疗有肝酶水平改变（转氨酶升高）及在非常罕有情形下出现较严重肝功能异常（黄疸）。

有几个报告在骨转移患者开始用托瑞米芬治疗有高血钙症。

由于托瑞米芬的部份类雌激素作用,子宫内膜增厚可能在治疗期间发生。

子宫内膜的改变包括增生，息肉及肿瘤的风险增加。

这可能是由于潜在的机制/类雌激素刺激有关。

禁忌：

预先患有子宫内膜增生症或严重肝衰竭患者禁止长期服用枸橼酸托瑞米芬。

禁用于已知对枸橼酸托瑞米芬及辅料过敏者。

注意事项：

治疗前进行妇科检查，严谨检查是否已预先患有子宫内膜异常。

之后最少每一年从复妇科检查。

附加子宫内膜癌风险患者，例如高血压或糖尿病患者，肥胖高体重指数