第八章 杂环类药物的分析1Word格式文档下载.docx
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适用于、位无取代,或位被羧酸衍生物取代的异烟肼、尼克刹米A.戊烯二醛反应(kning反应)B.二硝基氯苯反应(Vongerichten反应)在无水的条件下,吡啶及其衍生物与3,4-二硝基氯苯混合共热或加热至熔融,冷却后,加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解,溶液呈紫红色。
异烟肼-氧化成羧基;
尼克刹米-水解成羧基2.酰肼基反应:
异烟肼吡啶环位被酰肼所取代,有较强的还原性,可被不同的氧化剂氧化,也可与某些含有羰基的化合物发生缩合反应A.还原反应异烟肼与硝酸银-银镜反应Chp2005:
取本品约10mg,置试管中,加水2ml溶解后,加氨制硝酸银试液1ml,即发生气泡与黑色浑浊,并在试管壁上生成银镜。
异烟肼与硝酸银-银镜反应与亚硒酸作用,可将其还原为红色硒的沉淀B.缩合反应取本品约0.1g,加水5ml溶解后,加10%香草醛的乙醇溶液1ml,摇匀,微热,放冷,即析出黄色结晶;
滤过,用稀乙醇重结晶,在105℃干燥后,依法测定(附录ⅥC),熔点为228~231℃,熔融时同时分解。
异烟肼的其它鉴别反应:
与1,2-萘醌-4-磺酸在碱性介质中,可缩合呈红色。
3、二氢吡啶的解离反应二氢吡啶1,4位氢发生解离,形成p-共轭而发生颜色反应。
4、形成沉淀的反应:
本品具有吡啶环的结构,与重金属盐或苦味酸作用生成绿色配位化合物沉淀。
(1)与铜盐的反应尼可刹米ChP(2005)【鉴别】取本品2滴,加水1ml,摇匀,加硫酸铜试液2滴与硫氰酸胺试液3滴,即生成草绿色沉淀。
(2)与氯化汞的反应5、分解产物异烟肼、尼克刹米等与氢氧化钠共热,可发生脱羧降解,并有乙二胺臭味逸出。
.尼可刹米ChP(2005)+尼可刹米NaOH吡啶类喹啉类托烷类吩噻嗪类苯并二氮杂卓类橙红20%NaOH丙酮硝苯苯地+++++草绿色尼可刹米SCNNHCuSO44+白色异烟肼尼可刹米2HgCl⎯⎯二乙胺【鉴别】取本品10滴,加氢氧化钠试液3ml,加热,即发生二乙胺的臭气,能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色二、有关物质检查
(一)异烟肼中游离肼的检查异烟肼不稳定,游离肼即可能在原料中引入,又可能在贮藏过程中降解-诱变剂和致癌物1、TLC(BP、Ch.P)杂质对照品法取本品,加水制成每1ml中含50mg的溶液,作为供试品溶液。
另取硫酸肼加水制成每1ml中含0.20mg的溶液,作为对照溶液。
吸取供试品溶液10l与对照溶液2l分别点于同一硅胶薄层板(用羧甲基纤维素钠溶液制备)上。
以异丙醇-丙酮(3∶2)为展开剂,展开后,晾干,喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液,15min后检视,在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上,不得显黄色斑点。
异烟肼:
棕橙色斑点;
游离肼:
鲜黄色。
%02.0%1001050
(二)比浊法JP(14)反应原理:
游离肼+水杨醛乙醇液水杨醛腙浑浊。
优点:
不用对照品,价廉、简单易行缺点:
准确度差,时间过长,异烟肼反应产物也浑浊。
(二)尼克刹米中有关物质的检查TLC(高低浓度对比法)N-乙基烟酰胺检查方法:
取本品,加甲醇制成每1ml中含40mg的溶液,作为供试品溶液;
精密量取适量,加甲醇分别稀释成每1ml中含0.4mg和40g的溶液,作为对照溶液
(1)和
(2)。
照薄层色谱法(附录ⅤB)试验,吸取上述三种溶液各10l,分别点于同一硅胶GF254薄层板上,以氯仿-丙醇(75:
25)为展开剂,展开后,晾干,置紫外光灯(254nm)下检视。
供试品溶液如显杂质斑点,与对照溶液
(2)的主斑点比较,不得更深;
如有1点超过时,应不深于对照溶液
(1)的主斑点。
(三)二氢吡啶类有关物质的检查HNNHPLC法测定,避光操作第二节喹啉类药物的分析一、主要性质1.碱性喹啉环上的N原子具有碱性,与强酸成盐环丙沙星:
盐酸;
奎宁、奎尼丁:
二元酸-硫酸(喹核碱含脂环氮,碱性强)奎宁(左旋体):
pKb1为5.07pKb2为9.7,饱和水溶液pH为8.8,易溶于氯仿-无水乙醇(2:
1)奎尼丁(右旋体):
pKb1为5.4pKb2为10,易溶于沸水或乙醇2.旋光性硫酸奎宁(左旋体)硫酸奎尼丁(右旋体)3.荧光特性硫酸奎宁和硫酸奎宁丁在稀硫酸中显蓝色荧光,盐酸环丙沙星无荧光。
二、鉴别试验OONO2OONOONOOOLight[O]OONO2OO21050%1003===供试品量允许杂质存在的最大量L
(一)绿奎宁反应(拓奎反应)奎宁和奎尼丁鉴别取其水溶液加氯水试液2~3滴和氨试液1ml,即显翠绿色;
加酸至中性显蓝色;
酸性则呈紫红色;
翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚。
(二)光谱特征UV-盐酸环丙沙星:
取本品,加0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml中含8g的溶液,照分光光度法(附录ⅣA)测定,在277nm与315nm的波长处有最大吸收。
FLD-硫酸奎宁,硫酸奎尼丁:
加水20ml溶解后,分取溶液10ml,加稀硫酸使成酸性,即显蓝色荧光。
(盐酸环丙沙星无误荧光特性。
(三)无机酸盐硫酸奎宁、硫酸奎尼丁硫酸根+氯化钡白色沉淀盐酸环丙沙星盐酸根+硝酸银白色沉淀三、有关物质检查
(一)硫酸奎宁1.酸度-酸性杂质:
取本品0.2g,加水20ml溶解后,测定pH值应为5.7~6.6。
2.氯仿-乙醇不溶物取本品2g,加氯仿-无水乙醇(2:
1)的混合液15ml,在50℃加热10min后,用称定重量的垂熔坩埚滤过,滤渣用上述混合液分5次洗涤,每次10ml,在105℃干燥至恒重,遗留残渣不得过2mg。
3.其他金鸡纳碱(TLC、HPLC)
(二)氧氟沙星中特殊杂质检查1.溶液的澄清度和颜色取本品0.1g,加氢氧化钠10ml溶解后,溶液应澄清;
如显色,与黄色或黄绿色4号标准比色液(附录ⅨA)比较,不得更深。
2.有关物质(HPLC)第三节托烷类药物莨菪烷(Tropane)一、主要性质1.水解性(酯水解生成醇和酸)2.碱性阿托品和东莨菪碱结构中,五元脂环含有叔胺氮原子,较强的碱性,易于酸成盐,如阿托品pKb1为4.353.旋光性二、鉴别试验
(一)托烷生物碱一般鉴别试验(Vitaili反应)取供试品约10mg,加发烟硝酸5滴,置水浴上蒸干,得黄色的残渣,放冷,加乙醇2~3滴,加固体氢氧化钾一小粒,即显深紫色。
(二)氧化反应(三)沉淀反应生物碱-与生物碱沉淀剂生成沉淀阿托品+氯化汞醇试液黄色沉淀东莨菪碱+氯化汞醇白色复盐沉淀(四)硫酸盐和溴化物反应氯化钡、醋酸铅白色沉淀氢溴酸东莨菪碱淡黄色凝乳沉淀三、有关物质检查
(一)氢溴酸东莨菪碱酸度易氧化物阿扑阿托品、其他含有不饱和双键的有机物质其它生物碱阿扑阿托品、颠茄碱
(二)硫酸阿托品第四节吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍生物,分子结构中均含有硫氮杂蒽母核,基本结构如下:
R:
-H、-Cl、-CF3、-COCH3、-SCH2CH3R:
具有2~3碳链的二甲或二乙胺基,或含氮杂环如哌嗪和哌啶的衍生物一、主要性质与鉴别1.UV硫氮杂蒽母核为共轭三环的系统,紫外区三个吸收峰值,约205nm、254nm、300nm,最强多在254nm附近,根据2位、10位取代基不同,可引起最大吸收峰的位移。
当母核的二价硫被氧化为砜或亚砜,则呈现四个峰值。
药物溶剂C(g/ml)max(nm)A盐酸氯丙嗪盐酸(91000)52540.46䦋㌌㏒䦋좈琰茞䦋䦋㌌㏒䦋좈琰茞䦋306-盐酸异丙嗪盐酸(0.1mol/L)6249-奋乃静无水乙醇72580.65盐酸氟奋乃静盐酸(91000)10255-盐酸三氟拉嗪盐酸(120)10256-盐酸硫利达嗪乙醇8264与315-2.IR3.氧化呈色硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化,母核易被不同的氧化剂氧化成亚砜、砜等不同的产物,随取代基的不同,呈现不同的颜色。
药物硫酸硝酸过氧化氢盐酸氯丙嗪-显红色,渐变为淡黄色-盐酸异丙嗪显樱桃红色,放置后颜色渐变深生成红色沉淀,加热即溶解,溶液由红色转变为橙黄色-奋乃静--显深红色,放置后红色渐褪去盐酸氟奋乃静显淡红色,温热后变成红褐色--盐酸三氟拉嗪-生成微带红色的白色沉淀;
放置后,红色变深,加热后变黄色-盐酸硫利达嗪显蓝色--4.金属离子络合显色二价可与金属钯离子形成配位化合物,而氧化产物亚砜、砜则不能,可用于鉴别和含有测定,具有专属性。
取本品约50mg,加甲醇2ml溶解后,加0.1%氯化钯溶液3ml,既有沉淀生成,并显红色,再加过量的氯化钯溶液,颜色变深。
第五节苯并二氮杂卓类药物一、主要性质1.碱性:
杂卓七元环上的N原子具有弱碱性,非水溶液滴定。
2.二氮杂卓上二氮原子的性质不同,不同pH显示不同紫外光谱特性。
3.强酸性溶液中可水解。
二、鉴别试验
(一)化学鉴别1.沉淀反应氯氮卓橙红色沉淀阿普唑仑+KBiI4盐酸氟西泮生成橙红色沉淀氯硝西泮放置后,沉淀颜色变深,因此可以相互区别。
2.水解后呈芳伯胺反应氯氮卓和奥沙西泮的盐酸溶液(12),缓缓加热煮沸,放冷,加亚硝酸钠和碱性-萘酚试液,生成橙红色沉淀,后者放置后颜色变暗3.分解产物的反应:
有机氯化合物,氧瓶燃烧法破坏,生成HCl,以5%氢氧化钠溶液吸收,硝酸酸化,显氯化物反应。
pH2PdCl2R’RNS2Cl-SSPd2+4.硫酸-荧光反应苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸/稀硫酸在紫外光(365nm)下显不同的颜色。
药物硫酸稀硫酸地西泮黄绿色黄色氯氮卓黄色紫色艾司唑仑亮绿色天蓝色硝西泮淡蓝色蓝绿色第六节含量测定非水溶液滴定法氧化还原滴定法酸性染料比色法紫外分光光度法气相色谱法高效液相色谱法液质联用法一、非水溶液滴定法概念:
是在非水溶液中进行的酸碱滴定测定法。
测定范围:
有机碱及其氢卤酸盐、磷酸盐、硫酸盐及有机酸碱金属盐类药物。
(一)基本原理1、尼可刹米,地西泮,氯氮卓(游离碱):
直接与高氯酸反应。
2、盐酸环丙沙星,硫酸奎宁(BH+.A-):
置换反应
(二)一般方法(三)问题讨论
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