版GMP无菌制剂实施指南Word格式文档下载.docx
- 文档编号:16105070
- 上传时间:2022-11-20
- 格式:DOCX
- 页数:38
- 大小:116.73KB
版GMP无菌制剂实施指南Word格式文档下载.docx
《版GMP无菌制剂实施指南Word格式文档下载.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《版GMP无菌制剂实施指南Word格式文档下载.docx(38页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
每批除菌级过滤器的确认
每批除菌级过滤器抽样进行细菌截留标准试验,并确认与
完整性检测数值关联的持续有效
7.推荐
8.推荐
出厂前每支完整性检测
9.推荐
10.推存
抽样进行滤出液质量确认,例如:
pH、内毒素、总TOC与洁净度
11.
12.
抽样进行湿热灭菌耐受测试
13.推荐
14.推存
工艺验证
细菌截留
15.需要
16.可选
溶出物
d-7毛"
W
]/-需^<
do毛"
]6需^<
化学兼容性
4c毛"
]<
/.需^<
20.可选
产品润湿的完整性
21.可选
22.可选
吸附
23.评估
24.评估
很多生产最终灭菌产品的企业,在最终灭菌前,为控制微生物污染水平,使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。
此时,不论该企业采用了何种过滤器,包括精度(标称)为0、45卩m
的过滤器、0、2卩m的微生物污染控制过滤器,甚至0、2卩m除菌级过滤器,因为这些过滤器的使用目的都就是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制,而不就是作为产品生产过程
中最后一步的灭菌手段,对这些过滤器的工艺验证要求,低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。
1461除菌级过滤器的验证/细菌截留
【法规要求】
《药品生产质量管理规范》2010修订版:
附录1无菌药品
第九十条对可最终灭菌的产品不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺。
如果药品不能在其
最终包装容器中灭菌,可用0.22m(更小或相同过滤效力)的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。
由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除,可采用热处理方法来弥补除菌过
滤的不足。
第九^一条与其它灭菌方法相比,除菌过滤的风险最大,因此,宜安装第二只已灭菌的除菌
过滤器再过滤一次药液。
最终的除菌过滤滤器应尽可能接近灌装点。
第九十三条除菌过滤器使用后,必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。
常
用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。
过滤工艺应经过验证,验证中应确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力;
任何明显
偏离正常时间或压力的情况应有记录并进行调查,调查结果应归入批记录。
第九十四条同一规格与型号的过滤器,应经过验证确定其使用时限。
编者理解:
在这里法规要求的第一个要点就是在采用除菌过滤方法时,首先确认采用的
过滤器为“除菌级”的,即“除菌过滤器”。
达到此要求后,除菌过滤法中的其它无菌保障措
施才有意义。
定义过滤器就是否为除菌级,需要依据过滤器的微生物截留能力,并完成相关的
标准方法确认与工艺验证。
而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总量、过滤器二侧压力(压差)、药液对微生
物的生存性的影响与过滤器的重复使用等情况,都就是可能影响过滤器细菌截留能力的重要
因素,需要在验证过程中考虑并确证。
【背景介绍】
除菌过滤就是指除去流体中微生物的工艺过程,该过程不应对产品质量产生不良影响。
包括液体与气体除菌过滤。
药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0、22um(或者
0、2um,这两种标称没有区别)。
当膜过滤器在1960年代出现在市场上时,0、45um孔径的膜被认为就是除菌级”的液体过滤器,并被成功应用于注射剂的除菌过滤。
这些过滤器采用黏质沙雷氏菌(Serratia
marcescens)进行挑战确认。
在1960年发布的论文中,美国FDA的FrancesBowman博士观察到经0、45um过滤器除菌”过滤后的培养基被某种可以在104〜106/cm2挑战水平下穿透该孔
径滤膜的微生物反复污染。
这导致ASTMF-838标准的出台,该挑战水平成为验证液体除菌
级过滤器的标准方法。
1
CommitteeD19.F838-05StandandtestMethodforDetermining
Bacterial
Retention
ofMembraneFilters
Utilizedfor
LiquidFiltration.AmericanSocietyforTestingandMaterialsInternational(ASTM):
2005
因为缺乏工业界内的统一标准来衡量孔径,孔径的标称对预测微生物截留与比较不同生
产商生产的过滤器产品没有实际的意义。
因而,需要用微生物截留能力来定义除菌级过滤器。
通常,除菌级液体过滤器指在工艺条件下每cm2有效过滤面积可以截留107CFU(colony
formingunit,集落/菌落形成单位)的缺陷假单胞菌(Brevundimonasdiminuta,ATCC19146)的过滤器。
【技术要求】
A、除菌级过滤器的细菌截留验证
细菌挑战实验验证过滤器滤膜的级别并采用有代表性的挑战微生物证明其从某产品或该产品家族中完全去除微生物。
除菌级过滤器的验证需要考虑两个主要因素:
滤膜级别,使用可适用的标准化试验或类似的方法以细菌挑战的方式进行。
工艺验证,由过滤器的使用者或指派的实验设施(例如,过滤器的生产者或合同实验
室),使用有代表性的微生物进行挑战,证明过滤器在生产条件下,可以完全去除每个产品或产品家族中的微生物。
应建立针对每个产品组的科学解释并可能需要在实施验证前经合适的监管机构审查。
这两种过滤器测试理念就是不能互换的,并应当被独立验证。
这些测试的目的就是为了
证明过滤生产过程产生无菌的滤出液。
B、影响细菌截留的因素
应对可能影响细菌截留的因素进行风险评估,包括但不限于:
(1)过滤器源的因素,包括过滤器类型、结构、基础聚合物、表面改性化学、孔径分布与过滤膜的厚度等。
(2)工艺源的因素
生产工艺、产品或者料液对挑战微生物的生存性、理化形态的影响;
实际微生物污染水
平决定缺陷假单胞菌就是否可以作为相关微生物;
产品或者料液中的实际微生物污染水平
(就是否低于10CFU/100ml)影响过滤除菌工艺的设计与效能;
还应考虑潜在的因产品配方或工艺条件,影响微生物的细胞大小或其它生理与形态学特性,从而造成微生物穿透的情况。
应
考虑评估的工艺源因素:
流体组分(配方、表面活性剂、添加剂)
流体性质(pH值、粘度、渗透压,离子强度)
工艺条件(时间、温度、压差、流速、灭菌方法与重复使用)
产品、料液与生产环境中实际微生物污染的特点与水平
C、气体除菌过滤器
对于气体除菌过滤器的细菌截留要求,尚没有统一的标准。
但就是,液体细菌挑战被认为就是气体除菌过滤器的“最差条件”,因而,参照液体除菌级过滤器执行的细菌截留验证就是
被广泛接受的。
其它可以选择的方法,包括细菌(孢子)气溶胶挑战与噬菌体/病毒气溶胶挑战
试验。
【实施指导】
本部分实施指导,均为针对液体过滤器的。
下文的实例分析部分会介绍一个气体除菌过滤器参照执行的例子。
A、细菌截留验证研究
细菌截留验证研究的目的就是获得文件证据,证明在模拟工艺条件下,过滤过程可以持续
去除悬浮于产品或替代流体中的高水平的标准细菌或相关微生物污染分离物。
研究的目的决定就是使用膜片还就是全尺寸工艺过滤器。
如果研究的目的就是验证特定膜材的细菌截留效能,那么使用小的测试膜片通常被认为就是可以满足条件的。
被用来确定工艺过滤器物理完整性的检测方法应当与细菌截留测试结果关联。
工艺时间与压差会影响细菌截留实验的结果。
在完整的工艺时间进行细菌挑战实验可以对那些与时间有关的因素进行评估,这些因素包括过滤器兼容性,完整性的维持与发生时间依
赖的穿透等。
细菌挑战实验验证过程中的压差应达到或超过工艺过程的最大压差与/或最大的工艺流
速(在过滤器制造商的设计规范内)。
在验证过程中同时模拟压差与流速可能就是不可能的。
在设计模型挑战条件时过滤器的使用者应该确认哪个参数与特定工艺的相关性更高,并形成
基本解释以支持相关决定。
对膜过滤器进行产品细菌截留验证时需要考虑以下事项:
应对过滤工艺进行一次彻底评估,包括溶剂性质(例如水基的、酸、碱、有机的)、过滤时间、工艺压差、工艺流速、工艺温度与过滤器设计规范。
产品细菌截留验证研究应包括多个过滤膜批次(通常三个批次)。
有些情况下,产品性
质被认为对过滤膜有攻击性,过滤器的确切数目与实验设计视工艺而定。
在用于细菌截留验证研究的三个批次中至少应有一个批次就是进行预研究时或使用前物理完整性测试时的数值通过但就是接近(例如,10%之内)过滤器生产商提供
的合格规范限值的。
细菌截留验证研究中使用的过滤膜的物理完整性检测数值应包括在实验报告中。
物理完整性检测应使用已有规范值的水、产品或其它润湿流体来进行测试,并在进行微生物挑战前完成。
如果细菌挑战实验后测试用微生物在任何过滤器的下游被回收到,那么就需要对此进行调查。
如果调查确认测试用微生物穿透完整性检测达标的过滤器,那么就应重新考虑此种过滤器在这些工作条件下的适用性。
具有相同组分而只有浓度不同的同一族产品,可以用挑战极限浓度的方法进行验证,
替代性地接受中间的浓度。
如果某一产品被确定为最差情况的代表,对此的解释与
数据需要与模型一起提供。
过滤器的重复使用对于制药过程来说通常就是不实际的或者不被推荐的。
然而,如
果除菌级过滤器被重复使用了,需要说明理由,重复使用的参数也需要经过验证。
B、细菌截留验证研究一一风险评估
不同等级的风险与过滤工艺参数就是相联系的,有些与过滤前产品中的微生物繁殖有关
而另外一些与较高的细菌穿透过滤器的风险相关。
见表2。
表14-7工艺风险评估因素
较高风险
因素
较低风险
较高水平、小的生物体
微生物污染水平
较低水平、大的生物体
较高
压差
较低
流速
促进生长的
产品
杀菌的,或含防腐剂的
室温或更高
温度
冷藏
较长
时间
较短
C、挑战微生物选择标准
缺陷假单胞菌(B、diminuta)ATCC?
19146TM(历史上为P、diminuta),被选择作为细菌挑战实验的微生物。
如果使用了其它细菌,这些细菌必须小至可以挑战除菌级过滤器的截留能
力,并可以模拟在产品中发现的最小微生物。
相应地,替代挑战微生物可被用于验证研究,只要
原有的过滤前微生物污染水平被发现就是更相关的。
如果可能,自有微生物污染水平应该被
描述、计数与鉴别,因为这些微生物有穿透除菌级过滤器的潜在可能性。
被分离的微生物形态也要考虑。
挑战微生物的尺寸需要通过穿透0、45微米孔径的膜来确认,这就是每个挑战实验的阳
性对照。
在标准培养基条件下生长的缺陷假单胞菌(见下培养基维护与
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- GMP 无菌 制剂 实施 指南