国家自然科学基金标书范例资料下载.pdf
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在全球约有超过2000万的人患有该病,痴呆发病率随着年龄的增长而成倍上升,年龄每增长5岁,发病率即增长一倍。
在65岁以上的年龄段中,老年痴呆的发病率约为5%;
超过85岁,发病率增加到25%;
95岁以上的人群当中高达60%。
我国流行病学资料表明:
55岁以上老人痴呆症总患病率为2.9%,65岁以上人口中痴呆症总患病率为5.22%。
其中,60-69岁人群中老年痴呆症的发病率为2.3%,70-79岁为3.97%,80岁以上为32%。
我国现有65岁以上人口9610万,估算全国共有各类痴呆症患者500万,老年痴呆占2/3之多,2050年,痴呆患者将增加到2000万,与目前全球痴呆人数持平。
这是中国未来几十年将面临的严峻问题,医务人员和相关专业人员对这个问题应引起高度的重视,在疾病的早期诊断和干预方面做些深入的研究。
阿尔茨海默病(Alzheimersdisease,AD)是老年痴呆的最常见原因,它是一种原因不明的、进行性的、中枢神经系统的退行性疾病,其特征性病理改变为大脑皮层及脑区的纤维蛋白沉积,即细胞外间隙的淀粉样蛋白(-amyloid,A)和细胞内多聚Tau蛋白的沉积,两者在病理形态学上分别表现为老年斑(SP)和神经纤维缠结(NFT)。
AD患者的最终结局痴呆,当出现明显痴呆时,临床诊断没有多大困难,但此时病情已无法逆转,失去了治疗时机。
最近有研究者提出从正常老年发展成AD痴呆是连续的过程,纽约大学医学院BarryReisberg博士把这个连续过程分为七个期:
Stage1正常增龄期(normalageing),Stage2极轻微认知损害期(verymildcognitiveimpairment),Stage3轻微认知损害期(mildcognitiveimpairment),Stage4中度认知损害期(moderatecognitiveimpairment),Stage5中等严重认知损害期(moderatelyseverecognitiveimpairment),Stage6严重认知损害期(severecognitiveimpairment),Stage7极严重认知损害期(veryseverecognitiveimpairment)。
正常增龄期,其记忆能力与年龄和教育水平相对应,既无主观记忆减退的体验,也无客观的认知损害;
极轻微认知损害期,个体有主观记忆减退的症状,如忘记熟悉的字或人名,或常找不到钥匙、眼镜或其它常用物品,朋友、家人或同事还没有注意到记忆问题,医学检查无异常发现,这些现象可能是增龄相关改变,也能是AD最早期的症状;
轻微认知损害(MCI)期,有主观记忆困难,朋友、家人或同事能发现其记忆缺陷,医学检查或心理测试发现有记忆缺陷的证据,其它认知功能和社会功能没有明显的缺陷,有这些症状的老年人三年后有半数发展成AD,许多研究者把MCI看着临床前期AD;
中度认知损害期,即临床早期AD,除记忆损害外,还有其它认知功能损害,如执行功能、推理能力和计算能力等方面的损害,IQ70,社会适应能力受损;
以后各期认知损害更加明显。
ZaudigM认为从正常增龄到AD是一个连续谱,可以人为地分为几个期:
正常增龄期、无症状AD期、主观记忆减退期、轻度认知损害期(轻、中、重)、AD痴呆期,如下图所示。
MCI和AD的关系虽然没有最后定论,但多数研究者认为MCI是正常老化与AD的过度期,BozokiA等人研究发现每年有4%-25%的MCI发展成痴呆,但多数随访研究发现每年有10%-15%的MCI发展成痴呆,所以多数研究者把MCI看着临床前期AD。
在无症状AD期,部分病人未经特殊治疗,可能会自发逆转;
在主观记忆减退期和轻度认知损害期,经合理有效治疗,部分病人可能会逆转;
进入痴呆期后,即使积极治疗,也无法使病情逆转,但能延缓疾病的进程。
由此看来,AD的早期诊断对指导治疗和改变预后具有重要的意义,也是发展新治疗技术的基础。
要改变AD患者的结局,必须在轻度认知损害期之前做出诊断,这才是真正意义上的AD早期诊断。
AD早期诊断标记包括神经心理学标记和生物学标记,后者包括遗传标记、影像学标记和神经生化标记。
在神经心理学标记方面,主要是测量新联想形成和保持的记忆测验、反映执行功能的神经心理测验,因为与学习和记忆有关的神经细胞首先受损,以后逐渐波及到控制思维、判断和行为的神经细胞。
在遗传标记方面,目前发现有四个基因与AD发病有关,其中三个基因(分别在1、14和21号染色体上)与早发AD有关,载脂蛋白等位基因(APOE-4)与晚发AD有关。
在影象学标记方面,目前比较多研究认为SPECT和PET可以作为AD早期诊断技术,已发现早期AD患者存在颞顶区低灌流,而且血流降低程度与认知功能下降程度存在显著的相关关系;
AD早期多巴胺系统的调节也值得关注,已发现海马、颞叶中D2受体变化与图片记忆、人名记忆等功能密切相关;
FDG-PET显像显示中颞叶在AD早期存在糖代谢速率下降;
近年来正在开发靶向斑块显像剂,以期待能在活体脑中直接标记显示AD的特征性病理改变老年斑(SP)和神经纤维缠结(NFT)。
联合应用多种显像剂进行活体脑显像,探讨AD机制,将是AD早期诊断中的重大突破。
在神经生化标记方面,主要是测量脑脊液和血液中和Tau蛋白,目前认为在疾病早期随着年龄增加,A沉积增加,脑脊液中A1-42降低,但单纯检测脑脊液中A含量并不能作为AD的诊断指标。
AD患者脑脊液中Tau蛋白含量增高,与其他神经系统疾病以及正常人之间有显著性差异。
脑脊液中Tau蛋白检测对AD的诊断具有75%的特异性和93%的灵敏度。
上述这些诊断技术在不同阶段的AD患者中诊断的特异性和敏感性,国内外都有研究报告,结果差距很大,从30%到90%,有些甚至出现矛盾的结果。
从现有的研究文献来看,多数研究是对单一指标的考查,联合多项指标的研究不多;
横断面或短期随访研究多,长期的随访研究少;
多数研究的对象是临床期AD,对临床前期AD的诊断价值还不清楚。
AD早期诊断必须在轻度认知损害(MCI)期之前做出,在DSM-和ICD-10都列入了增龄相关认知损害的诊断类别,并提出了相应的诊断标准:
年龄在50岁以上,有AD特征病理改变的物质基础,与年轻时相比记忆力有明显的减退,客观记忆测验成绩低于年轻成人平均成绩,一般认知功能和日常生活能力正常,没有痴呆的证据。
多数调查发现,有1/3的老年人符合MCI的诊断标准。
多数学者认为MCI是AD的早期,将来可能发展成AD痴呆,有研究报告每年有25%的MCI患者转化为痴呆,大多数研究报告每年有10%-15%的MCI患者发展成AD痴呆,因此及时诊断和治疗MCI对改变AD的结局具有重要的意义。
本项目拟以MCI为研究对象,采用纵向研究方法,考查神经心理测验、脑脊液/血浆和Tau蛋白、神经核医学显像技术(班块显像和D2受体显像)、载脂蛋白等位基因(APOE-4)对早期AD的诊断特异性和敏感性,以及对AD痴呆的预测价值。
靶向班块显像技术在活体直接显示AD特征病理改变(老年斑)国内外还没有报道,有关多巴胺D2受体与AD的关系国内也未见报道。
如能开展此项目,有望研制出一套客观、特异、灵敏的早期AD诊断技术,对AD预防、治疗和新药开发具有重要的指导意义,可望改变AD的结局,为家庭和社会做出积极的贡献。
主要参考文献主要参考文献
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