广泛耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗专家共识XDR-GNB诊治共识精校整理资料下载.pdf
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本共识是经国内感染相关临床专家、微生物专家及临床药理学专家的反复讨论、修改而形成的,期望对提高我国XDR细菌感染的临床治疗水平有所帮助。
二、MDR、XDR、PDR的定义2012年由欧洲与美国疾病控制与预防中心发起,欧美多国专家参与制定了一个MDR、XDR及PDR定义的共识,目前国内外多参照此专家共识对细菌耐药进行定义。
耐药是指获得性耐药,不包括天然耐药(如铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌对头孢噻肟为天然耐药)。
耐药的定义如下:
多重耐药(多重耐药(multidrugmultidrug-resistantresistant,MDRMDR):
对在抗菌谱范围内的三类或三类以上抗菌药物不敏感(包括耐药和中介)。
在推荐进行药敏测定的每类抗菌药中,至少1种不敏感,即认为此类抗菌药耐药。
广泛耐药(广泛耐药(extensivelyextensivelydrugdrug-resistantresistant,XDRXDR):
除12类抗菌药(主要指多粘菌素和替加环素)外,几乎对所有类别抗菌药物不敏感(抗菌药类别耐药的确定同MDR)。
全耐药(全耐药(pandrugpandrug-resisitantresisitant,PDRPDR):
对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感。
由于不同时期、不同国家使用的抗菌药品种不同,PDR、XDR的概念是动态变化的,如在替加环素上市后,有些原先对所有抗菌药耐药的PDR鲍曼不动杆菌菌株对替加环素敏感,则定义为XDR。
三、耐药菌的表型测定临床微生物实验室采用纸片扩散法、琼脂稀释法、微量肉汤稀释法或各种商品化检测系统,对临床分离菌进行药物敏感性表型检测,从而判定菌株是否为MDR、XDR及PDR菌株。
以鲍曼不动杆菌为例,如菌株仅对替加环素及/或多粘菌素敏感,而对表1中所有其它类别抗菌药物不敏感,即可判定为XDR。
对于XDR菌株,尽可能测定抗菌药对细菌的MIC值或纸片法测量抑菌圈直径,以作为联合抗菌药物选择及剂量确定的依据。
各类细菌药敏试验的抗菌药品种及药敏结果判定折点通常遵循美国临床与实验室标准研究所(CLSI)、欧洲抗菌药物敏感性试验委员会(EUCAST)或美国食品药物管理局(FDA)的指南。
各类常见革兰阴性菌推荐检测的抗菌药物种类见表1。
细菌的某些特殊耐药机制对于是否为XDR菌株有一定的预测作用,例如产碳青霉烯酶是碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的主要机制。
目前,碳青霉烯酶检测方法主要为表型检测及分子生物学检测两类。
表型检测方法主要包括改良Hodge试验、抑制剂法、双纸片协同法等。
表型检测方法具有操作简单、经济实用等优点,并且易于常规开展,但受细菌生长时间的限制,不能快速报告结果,而且不能提供具体酶型及相关信息。
基于PCR测序检测碳青霉烯酶基因是目前公认的检测“金标准”。
此外,利用商品化微阵列芯片或MALDI-TOF质谱也可检测碳青霉烯酶。
表1常见革兰阴性菌推荐检测抗菌药物种类抗菌药物种类抗菌药物种类抗菌药物抗菌药物肠杆菌科肠杆菌科细菌细菌铜绿假单铜绿假单胞菌胞菌鲍曼不动鲍曼不动杆菌杆菌嗜麦芽窄嗜麦芽窄食单胞菌食单胞菌青霉素类氨苄西林-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂合剂阿莫西林/克拉维酸氨苄西林/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦替卡西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦第三、四代头孢菌素头孢噻肟或头孢曲松头孢他啶头孢吡肟单环内酰胺类氨曲南头霉素类头孢西丁头孢美唑碳青霉烯类厄他培南亚胺培南美罗培南氨基糖苷类庆大霉素阿米卡星氟喹诺酮类环丙沙星左氧氟沙星磺胺类甲氧苄啶-磺胺甲噁唑氯霉素类氯霉素多粘菌素类多粘菌素E(粘菌素)多粘菌素B四环素类多西环素米诺环素甘酰氨环素类替加环素其他磷霉素四、XDR-GNB的耐药机制肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌XDR表型主要由产碳青霉烯酶导致,菌株可同时具有或不具有超广谱-内酰胺酶(ESBLs)、AmpC-内酰胺酶、外排泵过表达、膜孔道蛋白突变等耐药机制。
我国肠杆菌科细菌产生碳青霉烯酶的常见类型为A类KPC酶(KPC-2),尚有金属酶IMP及VIM,NDM-1偶见。
鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌耐药机制复杂,通常同时具有多种耐药机制,包括产生多种-内酰胺酶、膜通透性降低和外排泵表达升高,呈XDR表型菌株多产生碳青霉烯酶。
我国鲍曼不动杆菌临床菌株产生的碳青霉烯酶主要包括OXA类酶如OXA-23、金属酶(IMP、VIM和NDM)和AmblerA类酶(KPC和GES),加上外排泵(AdeABC)表达升高。
铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌通常由多种耐药机制共同作用导致,包括产生多种-内酰胺酶(尤其是碳青霉烯酶)、外排泵高表达、靶位改变和外膜蛋白改变,生物膜的形成对抗菌药物的体内敏感性也有重要影响。
我国铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药机制主要是膜孔蛋白(OprD2)缺失,加上外排泵(Mex-Opr)高表达及产生金属酶(IMP,VIM,NDM等)。
嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌对多类抗菌药如碳青霉烯类药物天然耐药,具有多种染色体、质粒、转座子、整合子介导的获得性耐药机制,包括产生多种-内酰胺酶、多重耐药外排泵、多重耐药葡萄糖磷酸变位酶(SpgM)、外膜通透性降低、与喹诺酮类相关的SmQnr决定簇、DNA旋转酶基因突变等。
五、XDR-GNB的流行病学XDR-GNB的耐药流行病学特点主要有:
11、XDRXDR检出率高检出率高CHINET数据显示,我国20092013年XDR鲍曼不动杆菌的检出率为15%21%,对碳青霉烯类的耐药率由50%上升至60%。
中国卫生部全国细菌耐药监测网(Mohnarin)20112012年数据显示,鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率为63%。
22、XDRXDR检出率上升迅速检出率上升迅速XDR肠杆菌科细菌主要发生于肺炎克雷伯菌。
CHINET数据显示,我国XDR肺炎克雷伯菌的检出率由2008年以前的40%(3家),XDR肺炎克雷伯菌检出率16分)、不合理的单药抗菌药物使用等。
有研究指示氟喹诺酮类药物的使用是产生XDR铜绿假单胞菌感染的独立危险因素。
44、XDRXDR嗜麦芽嗜麦芽窄食单胞菌感染窄食单胞菌感染嗜麦芽窄食单胞菌的感染危险因素包括严重基础疾病、长期入住ICU病房、机械辅助通气时间7天、气管切开以及广谱抗菌药物的使用(如碳青霉烯类、广谱头孢菌素和氟喹诺酮类),在抗菌药使用过程中可筛选出嗜麦芽窄食单胞菌PDR菌株。
嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类固有耐药,且使用该类药物可促进细菌生长加重感染。
氟喹诺酮类、哌拉西林/他唑巴坦、碳青酶烯类等药物的使用增加细菌对氟喹诺酮类和SMZ-TMP等药物的耐药性。
七、XDR-GNB感染的抗菌治疗11、XDRXDR-GNBGNB感染的抗菌治疗原则感染的抗菌治疗原则临床标本中分离到XDR-GNB,特别是痰标本中培养出XDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时,首先应结合临床表现区分是感染还是定植,或为混合感染的病原菌之一。
尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药;
或选择中介或接近中介或有一定抑菌圈的抗菌药,大剂量联合治疗。
XDR-GNB感染常需联合使用抗菌药。
根据PK/PD原理设定给药方案,如增加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间。
肝肾功能异常者、老年人,抗菌药物的剂量应作适当减少;
一些高血流动力学导致排泄快、高血容量患者需适当加量。
消除感染危险因素,积极处理原发疾病。
抗菌药治疗的疗程决定于感染的严重程度、患者的基础疾病、抗菌药物对XDR菌株的杀菌作用等多方面因素,XDR感染的疗程一般较长。
22、XDRXDR-GNBGNB感染的抗菌药物选择感染的抗菌药物选择XDR-GNB细菌感染可选择抗菌药少,就体外敏感性而言,替加环素及多粘菌素的敏感率相对较高,但临床研究提示此2个药物单用的临床治疗失败率较高,应尽量避免单药应用。
XDR-GNB感染往往需要联合抗菌治疗,两个或三个抗菌药联合,见表2。
表2治疗XDR-GNB感染的抗菌药联合用药选择两药联合两药联合三药联合三药联合XDR肠杆菌科细菌替加环素为基础的联合替加环素为基础的联合:
替加环素+氨基糖苷类a替加环素+碳青霉烯类b替加环素+磷霉素替加环素+多粘菌素多粘菌素为基础的联合多粘菌素为基础的联合:
多粘菌素+碳青霉烯类b多粘菌素+替加环素多粘菌素+磷霉素其他联合其他联合:
磷霉素+氨基糖苷类a(头孢他啶或头孢吡肟)+阿莫西林/克拉维酸氨曲南+氨基糖苷类a替加环素+多粘菌素+碳青霉烯类bXDR鲍曼不动杆菌舒巴坦或其合剂为基础的联合舒巴坦或其合剂为基础的联合:
(头孢哌酮/舒巴坦或氨苄西林/舒巴坦)+替加环素(头孢哌酮/舒巴坦或氨苄西林/舒巴坦)+多西环素舒巴坦+碳青霉烯类b替加环素为基础的联合替加环素为基础的联合:
替加环素+(头孢哌酮/舒巴坦或氨苄西林/舒巴坦)替加环素+碳青霉烯类b替加环素+多粘菌素多粘菌素为基础的联合多粘菌素为基础的联合:
多粘菌素+碳青霉烯类b多粘菌素+替加环素头孢哌酮/舒巴坦+替加环素+碳青霉烯类b头孢哌酮/舒巴坦+多西环素+碳青霉烯类b亚胺培南+利福平+(多粘菌素或妥布霉素)XDR铜绿假单胞菌c多粘菌素为基础的联合多粘菌素为基础的联合:
多黏菌素+抗PA-内酰胺类d多粘菌素+环丙沙星多粘菌素+磷霉素多粘菌素+利福平抗抗PAPA-内酰胺类为基础的联合内酰胺类为基础的联合:
抗PA-内酰胺类d+氨基糖苷类a抗PA-内酰胺类d+环丙沙星抗PA-内酰胺类d+磷霉素环丙沙星为基础的联合环丙沙星为基础的联合:
环丙沙星+抗PA-内酰胺类d环丙沙星+氨基糖苷类a多粘菌素+抗PA-内酰胺类d+环丙沙星多粘菌素+抗PA-内酰胺类d+磷霉素多粘菌素静滴+碳青霉烯类+多粘菌素雾化吸入氨曲南+头孢他啶+阿米卡星两药联合两药联合三药联合三药联合双双-内酰胺类联合内酰胺类联合:
(头孢他啶或氨曲南)+哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶+头孢哌酮/舒巴坦氨曲南+头孢他啶XDR嗜麦芽窄食单胞菌e以以SMZcoSMZco为基础的联合为基础的联合:
SMZco+(替卡西林/克拉维酸或头孢哌酮/舒巴坦)SMZco+氟喹诺酮类fSMZco+米诺环素SMZco+头孢他啶SMZco+多粘菌素以喹诺酮类为基础的联合以喹诺酮类为基础的联合:
氟喹诺酮类f+SMZco氟喹诺酮类f+(替卡西林/克拉维酸或头孢哌酮/舒巴坦)氟喹诺酮类f+头孢他啶以多粘菌素为基础的联合以多粘菌素为基础的联合:
多粘菌素+替卡西林/克拉维酸多粘菌素+SMZcoa氨基糖苷类包括阿米卡星、异帕米星等。
b碳青霉烯类包括美罗培南、亚胺培南等。
c多为MDR或XDR铜绿假单胞菌的体外研究结果或临床病例报道,联合方案的临床资料
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