舒洛地特研究进展及临床应用_精品文档资料下载.pdf
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010-68585566-547E-mail:
yaminwang2004舒洛地特研究进展及临床应用王亚敏国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038摘要舒洛地特是一种新型天然糖胺聚糖,含有的两个主成分作用原理不同而协同增效,具有抗凝、溶栓、抗心血管疾病、降血脂、保护肾脏等作用,近年来在治疗心血管疾病、周围动脉疾病、静脉炎后综合征、糖尿病并发症,尤其糖尿病肾病等方面的临床应用引起了人们的关注,本文就其化学成分、药代动力学、生物活性、质量控制、作用机制与药理、临床研究与应用,以及近年来的研究进展进行综述。
与同类药肝素比,舒洛地特由于可口服,生物利用率高,副作用小,并具有肝素所没有的分解脂肪作用,可以认为应用将更广泛。
目前国内只有进口产品,国内厂家正处于研发阶段,相信不久将来会有国产舒洛地特。
关键词舒洛地特;
低分子肝素;
硫酸皮肤素;
抗血栓;
心血管疾病;
糖尿病肾病中图分类号:
R96文献标识码:
A文章编号:
1009-2501(2010)01-0109-07QualitycontroloflargescaleclinicaltrialsMAL-iyuan,WANGWenDepartmentofEvidence-basedMedicine,CardiovascularInstituteandFuwaiHospital,Beijing100037,ChinaABSTRACTIntherecent2decades,theclin-icalmedicalmodehasbeenchangedgreatly.Theexperience-basedmedicalmodeisgraduallyre-placedbyevidence-basedmode,ie,evidence-basedmedicine.Largescaleclinicaltrialspro-viderobustevidenceforclinicalpracticeandqualitycontroliscriticalforthesuccessofonetrial.Wediscusssixfacetsonthissubject,in-cludingprotocoldesign,stafftraining,manualformulating,organization,datamanagementandmonitoring.Theobjectiveofqualitycontrolistoensurethestudyconductedaccordingtothepro-tocol,theresultsarereliableandprotectthehu-manrightsofparticipants.KEYWORDSLargescaleclinicaltrial;
Qualitycontrol;
Evidence-basedmedicine;
Monitoring本文编辑:
余文涛#109#舒洛地特(sulodexide),商品名伟素(VesselDueF),最早由意大利阿尔法韦士曼(ALFAWASSERMANN)制药公司开发,作为抗血栓药治疗各种心血管疾病,在意大利、西班牙、东欧、南美、亚洲应用已超过20年。
近年美国的Keryx生物制药公司生产的舒洛地特(商品名:
Su-lonexTM),作为治疗糖尿病肾病药1-2,曾被美国FDA批准进入快速审评通道,进行期和期临床试验,应用日益广泛。
舒洛地特含有低分子肝素和硫酸皮肤素两个主要成分,由于作用原理不同而协同增效;
它是一种新型天然糖胺聚糖、类肝素,由猪肠黏膜提取精制。
目前国内临床应用的主要是进口舒洛地特,而其原料多来自中国,因中国是肝素、类肝素出口大国,国内厂家正处于研发阶段;
因此有必要进一步阐明其化学组成、药理药效、药代动力学、临床研究与应用前景,在安全有效、质量可控方面进行研究。
1化学成分舒洛地特是高度纯化的天然糖胺聚糖(gly-cosaminoglycans,GAGs),是从猪肠黏膜提取精制的。
它由重复的二糖结构单元组成的带有负电荷的长链大分子,二糖单元包含两个改构糖,即N-乙酰半乳糖胺或N-乙酰葡糖胺及糖醛酸,如葡糖醛酸酯或艾杜糖醛酸3,琼脂凝胶电泳法测得含有80%的快速移动肝素(/fastmovinghep-arin,FMH)(基于电泳迁移率)即低分子肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH,7000)和20%的硫酸皮肤素(dermatansulfate,DS)及少量慢速移动肝素(不得大于2%)。
其中的LM-WH部分与未分级肝素一样含有二糖聚合结构,但硫酸化程度较低,多糖链的长度较短。
未降解DS是由许多不同二糖组成的多糖,平均相对分子质量25000。
舒洛地特平均相对分子质量小于8000,低分子量部分具有较高的生物活性,这与低分子肝素和低分子硫酸皮肤素(降解后具有生物活性片段的平均相对分子质量大约5000)构效关系一致4-6。
2药代动力学无论肌注、静脉注射或口服,舒洛地特可被完全吸收,都具有较高的生物利用度,较好的耐受性,在组织中分布广泛,荧光标记舒洛地特,大鼠口服灌胃,3h后分布在肾脏、肝脏、静脉和动脉内皮细胞7-8。
以氘标记舒洛地特,单剂量100mg舒洛地特分别静脉或口服给予志愿者,静脉注射后,FMH和DS的半衰期分别为1.0h和1.6h,最高血药浓度为20mg/L和8mg/L;
口服后110h舒洛地特血药浓度在0.21.0mg/L内9。
半衰期与LMWH相似,而与肝素相比具有较长半衰期,较高生物利用度。
3药理作用与其作用机制研究3.1抗凝(anticoagulation)作用舒洛地特中的FMH与血浆抗凝血酶III(ATIII)即丝氨酸蛋白酶抑制剂结合为复合物,而对多个活化凝血因子FXa、FIXa、FVIIIa、FVa、FIIa(凝血酶)抑制,这些因子的活性中心均含有丝氨酸残基,都属于丝氨酸蛋白酶,ATIII分子上的精氨酸残基,可以与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合,而使之失活。
DS通过激活肝素辅因子(heparincofactor,HC)10-11,HC与凝血酶形成复合物而使其失活,DS使HC抑制凝血酶活性的反应速率提高1000倍以上12。
舒洛地特的FMH和DS正是由于上述不同的作用机制而相互协同增效,发挥抗凝作用的13。
相同剂量下,在凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)等测定中,舒洛地特抗凝作用强于依诺肝素(enoxaparin,一种LMWH),并且在组织因子介导的微粒繁殖、P选择蛋白的表达和血小板聚集形成等试验中,半抑制浓度IC50值小于依诺肝素的,表明抑制作用大于依诺肝素14,因此舒洛地特是强于LMWH的抗凝剂。
3.2抗血栓(antithrombus)溶栓作用舒洛地特与ATIII结合,抗FXa,可降低血黏度,改善血液动力学,激活纤维蛋白溶酶原激活剂,释放组织型纤溶酶原激活物,增加纤维蛋白溶解活性,有较强的抗血栓作用以及纤溶作用4,是纤维蛋白调节剂。
急性血栓形成实验中电刺激大鼠颈动脉引起血栓,舒洛地特可延缓血管阻塞的形成;
对慢性动脉血栓形成的大鼠模型实验,舒洛地特同样有效地预防动脉血栓形成;
在动物实验中,舒洛地特还可减小血栓体积,起到溶栓作用15-16。
3.3对心血管作用实验已证实舒洛地特通过#110#ChinJClinPharmacolTher2010Jan;
15
(1)抗炎免疫作用17-19,对心血管疾病发挥预防与治疗作用。
再灌注损伤实际上是缺血的延续和叠加,对心肌细胞缺血后再灌注时并未能得到血液灌注,而是继续缺血,因而损伤加重,导致心肌损伤的炎症状态。
补体系统已被证实在心肌缺血再灌注损伤中起重要作用,遭受缺血打击后的心脏可内源性产生补体,当再灌注时激活补体,与复合物C5b-9结合并攻击心肌细胞膜,并也激活中性粒细胞和损伤血管内皮细胞,大量的C5b-9迅速沉积于缺血区,可在其相应转化酶的作用下产生强有力的促炎碎片C5a和CSb-920。
这两个补体激活产物被认为在缺血/再灌注损伤中起主要作用,其中C5a已显示有许多促炎作用,对心脏产生慢性持续性破坏,造成梗塞和心肌细胞不可逆转的损害。
因此,在缺血/再灌注期间使用补体抑制剂阻断补体激活便具有了重要意义。
舒洛地特可抑制补体活性,保护缺血心肌的收缩功能和减少组织损伤。
在家兔心脏缺血每4h再灌注实验中,舒洛地特有效地减少心肌梗死面积21-22,阻断补体激活,这被抑制C-反应蛋白(CRP)而证明,而CRP是一急相蛋白,是非特异性的炎症标志,是心肌损伤指标,不仅炎性疾病时CRP血浆浓度增加,而且心血管疾病时CRP血浆浓度增加。
舒洛地特抑制CRP,抑制补体瀑布反应,防止心肌局部缺血,减少对心肌损伤的程度,具有抗炎和细胞保护作用23-25。
舒洛地特作为抗补体活性时的剂量几乎无抗凝作用,即无出血副作用。
3.4降血脂作用舒洛地特被证实可刺激脂蛋白脂酶的释放,增加脂蛋白脂酶活性,降低胆固醇、甘油三脂和低密度脂蛋白的血浆水平,这是肝素所没有的分解脂肪作用。
测定脂酶活性单位(lipoproteinlipasereleasingunits,LRU)是标定舒洛地特效价方式之一。
在高胆固醇喂养家兔实验中,舒洛地特比对照组显著降低血浆胆固醇浓度和胆固醇在兔腹主动脉上沉积;
对高甘油三酯血症大鼠灌注舒洛地特后,肝脏极低密度脂蛋白增加,表明舒洛地特调节极低密度脂蛋白,减少家兔主动脉对脂蛋白摄取,增加对高血酯症动物肝脂代谢7,26。
3.5保护肾脏糖尿病肾病(diabeticnephropa-thy,DN)是逐渐加重并最终危害生命的肾脏病变,其病变在于肾小球系膜和内皮细胞上的葡萄糖胺聚糖的丢失,导致血管内皮和基底膜的通透性发生障碍,使白蛋白漏出;
并可产生过多的胞外基质蛋白,使肾小球基底膜增厚,最终发生肾小球纤维化扰乱肾过滤,引起肾功能衰竭。
舒洛地特是血管保护剂,可对血管内皮病变部位直接发挥作用,它保存血管壁上的正常负电荷;
抑制细胞增殖,抑制肾小球血管内皮和基底膜的病变,恢复其通透性而减少尿蛋白漏出。
实验研究证实对链脲霉素诱导的糖尿病动物27-28,舒洛地特可明显改善糖尿病大鼠肾脏损害,预防形态学变化和降低尿白蛋白分泌率,减少尿白蛋白,及对血管内皮功能的保护作用。
4临床研究与应用4.1防治心血管疾病舒洛地特的降血脂作用可防治动脉粥样硬化,其抗血栓作用又可防治心血管疾病;
因病人二尖瓣狭窄和心房纤维颤动时,左心房内形成血栓,而血栓是造成急性心肌梗死和心脏骤停的原凶,在美国由此造成每年约33万人死亡,舒洛地特是新型抗血栓药物,可有效地预防动脉血栓形成,减少心肌梗死面积,减小血栓体积,国际多中心随机对照临床研究对3986名急性心肌梗塞患者,舒洛地特治疗60mg/d,i.m.1个月,然后100mg/d,p.o.12个月,与对照组比较,舒洛地特治疗组死亡率大大降低,危险性降低32%,差异有统计学意义(P=0.002)。
故舒洛地特对保护心脏、预防心血管疾病有效29。
4.2溶栓作用治疗深静脉血栓临床试验已证实舒洛地特在治疗深静脉血栓(deepveinthrom-bos
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