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表1肿瘤免疫治疗的十大挑战
挑战一转化为人体免疫的临床前模型的研发
临床前常用模型的一个问题是这些模型依赖于癌细胞系的植入。
植入后生长的肿瘤通常不能重现影响人体肿瘤免疫反应的肿瘤免疫背景特征。
最常用的临床前模型为皮下移植物,不能反映在复杂组织和/或器官特定环境中肿瘤的发生和发展,也会影响干预后对肿瘤的免疫反应。
传统的基因工程小鼠模型通过敲除抑癌基因或使用Cre-LoxP系统诱导体细胞突变,从而导致新发肿瘤。
这种肿瘤诱导方法不能模拟人类肿瘤进化过程中突变的连续累积,这种模型代表了冷免疫和基因稳定的肿瘤,通常对CIT没有很好的应答。
目前正在进一步完善临床前模型,包括人性化小鼠模型、基因重组小鼠模型,以改善来源于人类肿瘤干细胞前体的肿瘤、类器官和乳腺癌的免疫原性。
体外人体肿瘤外植体模型对CIT尤其具有吸引力,因为它们可以通过免疫染色和实时成像的结合来观察肿瘤与免疫细胞的相互作用。
另外的挑战来自于免疫系统本身的复杂性,它依赖于肿瘤微环境CTME)中众多不同的细胞类型来发挥功能,因而不能在单一细胞类型中轻易复制。
其中一些复杂性反映在免疫浸润中,人体肿瘤可以排列出中瘤免疫连续体上,并根据免疫细胞相对于肿瘤的空间定位和间质区分划分为炎性、免疫沙漠型或免疫排斥型。
炎由中瘤中免疫细胞密切贴近肿瘤细胞,免疫排斥型B中瘤中免疫细胞嵌入周围肿瘤间质、远离肿瘤细胞,免疫沙漠劉中瘤无肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)o反向转化,是从临床研究中获取科学见解并将其应用到临床前模型中,这有助于进一步描述存在的一些特殊缺陷。
它致力于开发更多转化模型,如果成功的话,可以提高该领域对新药及其靶点生物学基础的理解,应用这些模型可能有助于潜在地帮助避免3期临床试验的失败。
挑战二肿瘤免疫的主动驱导
肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞上PD-L1高表达,和/或高比例TIL的肿瘤,被定义为炎性(inflamed)肿瘤。
除PD-L1以外的炎由中瘤的生物标志物,包括IFNyf言号、B细胞和由MSI或高肿瘤突变负荷(TMB)定义的基因组不稳定性(图1)。
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图1.肿瘤免疫连续体
免疫沙漠塹中瘤在组织学上表现为缺乏免疫浸润、抗原呈递(低级别MHC-I)的肿瘤和高月中瘤细胞增殖,如儿童恶性肿瘤、激素受体阳性乳腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤和小细胞肺癌(SCLC)。
除SCLC外,这些疾病在基因组稳定,TMB较低,对单药治疗CPI反应不佳。
免疫沙漠表型与多种不同的机制有关。
包括WNT/p-catenin信号、TIL减少、PI3K-AKT/FGFR3信号突变等。
在图2中,我们展示并大致分类了每种肿瘤中的大致表型发生率,并将其置于肿瘤免疫连续体中,因为它们与TMB相关。
三
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图2.免疫表型与肿瘤类型之间的关系(圆圈大小与每种肿瘤的相对全球发病率相对应)
总体的临床挑战仍然是确定炎忸中瘤或高抗原负荷肿瘤的阈值,以及确定与特定表型相关的特异性驱动因素。
炎性肿瘤TMB的临界值可能与非炎由中瘤中TMB的临界值不同。
联合疗法的临床转化需要确定合适的患者群体,以将沙漠型或排斥型肿瘤转化为炎性月中瘤。
采用除(IHC)CD8检测外的复杂生物标记(如TG叩、髓系生物学或WNT/p-catenin或改变的肿瘤代谢)有可能开发新的基因标签。
挑战三了解器官特异性肿瘤免疫环境
促进月中瘤生长的主导力量包括肿瘤细胞的内在特性和肿瘤所在的器官。
在转移性尿路上皮癌中,转移到肝脏的肿瘤更有可能对治疗耐药,而转移到淋巴结的肿瘤更可能对CPI产生完全应答。
因此,部位是与抗肿瘤免疫应答相关方式的_个重要组成部分。
肝细胞癌是通过由丙型肝炎或乙型肝炎感染导致肝硬化,弓I起慢性肝病的一种疾病,联合血管内皮生长因子(VEGF)靶向治疗,目前已显示出对CPI的良好反应。
VEGF-靶向治疗在逆转不可切除的肾细胞癌中的髓系炎症中的作用,除了使肿瘤血管系统正常化外,还假设有与这些疗法可以产生协同。
这些联合疗法是否能有效治疗其他部位W瘤的肝转移,还有待观察。
目前的临床治疗模式通常不包括器官特异性治疗方法。
器官特异性免疫不局限于肝脏。
抗肿瘤免疫应答在骨微环境中也特别有限,可能是由于独特的基质相互作用(如胶原蛋白)、存在的细胞因子(如TGF
P)和MDSC的增加。
此夕卜,淋巴结、月市和皮肤等部位通常可能是更有利的抗肿瘤免疫部位,这可能是由于这些特定器官中存在相对较高的免疫细胞。
最近的数据显示可以采取器官特异性治疗方法,并且联合治疗的其他研究可以阐明免疫机制匹配治疗患者的具体益处。
挑战四
了解原发和继发免疫逃逸的分子和细胞驱动因素
临床上很大一部分患者对CPI治疗没有反应,而一些临床应答多年的患者最终仍可能经历肿瘤的进展。
前者被称为〃原发性免疫逃逸”,后者被称为〃继发性免疫逃逸〃。
虽然这两种不同的免疫逃逸所涉及的机制可以重叠,但它们不会在时间上重叠。
免疫逃逸的机制可能与特定的免疫表型有关。
炎性的低TMB肿瘤预先存在免疫应答,但往往因为存在髓系炎症而免疫抑制从而对单药CPI反应不佳。
联合靶向VEGF以克服髓系介导的免疫抑制似乎是合乎逻辑的。
炎性高TMBNSCLC肿瘤中HLA位点杂合子丢失新抗原转录物的表观遗传抑制;
MSI-H的结直肠癌Wnt-p-catenin信号的激活与免疫逃逸有关。
研究继发性逃逸的驱动因素更具挑战性,主要是由于在治疗开始前和治疗进展过程中缺乏系统的肿瘤组织收集。
肿瘤可诱导抗原呈递机制中的基因变化,包括JAK-STAT信号的突变、p2微球蛋白的丢失、MHC表达的下调、免疫原性突变的丢失或抗原丢失,以克服免疫压力。
原发性免疫逃逸更容易从已存在的肿瘤标本中进行研究,并可能使这些机制更依赖于受累器官和肿瘤发生的细胞类型的生物学特性,例如胃肠道恶忸中瘤的免疫排斥。
与继发性免疫逃逸不同,后者可能在免疫治疗有效后较短时间内出现,它的机制可能更多地与所使用的特定类型CIT有关,就像CD19定向CART治疗的情况一样。
挑战五阐明内源性免疫与合成免疫的益处
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图3合成免疫与肿瘤免疫循环的关系
合成免疫促进肿瘤常驻和非特异性T细胞进入肿瘤的增殖。
对免疫原性差的肿瘤,合成免疫产生初始的抗肿瘤免疫反应,刺激细胞因子上调,导致免疫原性癌细胞死亡,进一步激活内源性抗肿瘤免疫反应。
抑制PD-L1/PD-1可减轻PD・L1对T细胞功能的任何免疫抑制作用,进一步增强合成免疫应答。
在免疫排斥和免疫沙漠塹中瘤中驱动免疫抑制的因素尚不完全清楚,并且缺乏能够在这些肿瘤患者中产生有效内源性免疫的免疫疗法。
许多炎性B中瘤也存在多因子免疫抑制。
将T细胞与癌细胞结合的合成疗法不仅可导致非内源性T细胞与癌细胞的结合,还可导致强有力的T细胞激活信号,从而产生强大的细胞毒性免疫反应,潜在地克服和/或压倒可能存在的免疫抑制。
将内源性免疫和合成免疫结合
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