天然药物化学史话 紫杉醇四十年.docx
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天然药物化学史话紫杉醇四十年
天然药物化学史话紫杉醇四十年
天然药物化学史话:
紫杉醇四十年
——纪念M.E.Wall博士和M.C.Wani博士发表紫杉醇结构40周年
河北医科大学药学院天然药物化学教研室史清文教授
摘要:
癌症是威胁人类健康的第二大疾病,征服癌症是科学家们的一大梦想。
天然产物一直是发现
新药和药物先导化合物的重要途径之一,很多抗癌药物都是直接或间接来源于天然产物。
紫杉醇是目
前已发现的最优秀的天然抗癌药物,在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治
疗。
紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物,其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生
物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物
学家的极大青睐,使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点,包括寻找新的生物资源、
化学全合成、半合成、衍生物制备、生物转化、生物合成、生物工程、构-效关系研究、作用机制研究、
药理学和药效学等研究。
2019年是发现紫杉醇结构40周年,对紫杉醇发现的曲折历史过程进行回顾
和总结,以纪念这一伟大发现并纪念为紫杉醇的研究与第二代紫杉醇的开发作出贡献的科学家。
关键词:
紫杉醇;研究历史;抗癌;回顾;新药发现
HistoricalStoryofNaturalMedicinalChemistry:
Taxol
——Inmemoryof40thanniversaryoftaxolstructurewaspublishedbyDr.M.E.
WallandDr.M.C.Wani
SHIQing-wen
(DepartmentofNaturalProductChemistry,SchoolofPharmaceuticalSciences,
HebeiMedicinalUniversity,Shijiazhuang050017,China)
Abstract:
Cancer,asthesecondbigdisease,haslongbeenconsideredandcontinuetobeoneofthemajor
deaththreatovcralltheworld.Scientistshavepurseuedtheirdreamofconqueringit.Naturalproductshave
traditionallyplayedamajorroleinnewdrugandleadingcompounddiscoveryandmanyanticancerdrugs
stemdirectlyorindirectlyfromthecompoundsofbiogenicorigin.Taxolisthemostfamousanticancerdrug
discoveredandhasbeenclinicallyusedtotreatbreastcancer,ovariancancer,partofneckandheadcancer,
andlungcancer.Itisaditerpenoidalkaloidwithanticanceractivity,itsnovelandcomplicatedstructure,
uniquemechanismofaction,andlimitednaturesupplyhavearousedworldwideinterestinginthescientific
fieldandmakeitthekeypoint,includingnewbiologicalresource,chemicaltotalsynthesis,semi-synthesis,
derivativespreparation,biotransformation,biosynthesis,bioengineering,structure-activityrelationship,
mechanismstudy,pharmacologicalandpharmacodynamicstudyinthelatterhalfof20century.Nowadays
thisyearisthe40thanniversaryofTaxolfinding.Thispaper,whichsummarizesthetortuousdiscovery
processofTaxolandcontributionofallthescientistsinvolvedinthestudy,isdedicatedtothesefamous
naturalproductchemistsfortheresearchanddevelopmentofTaxolanditssecondgeneration.
Keywords:
Taxol;researchhistory;naturalmedicines;anticancer;newdrugdiscovery
据世界卫生组织(WHO)报道,全球每年新增癌症病人超过1000万,每年死于癌症的病人在900万人以上。
随着人口老龄化的加重、环境污染的加剧和人们工作压力的增加,癌症患者预计将进一步增加,对人类的生命和健康构成了严重的威胁。
癌症是一个非常复杂的疾病,与遗传、生活方式和生活环境等因素密切相关,已成为仅次于心血管疾病的第二号杀手[1]。
紫杉醇(Taxolâ)是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物,它的发现激发了人们对天然药物研究的信心。
2019年是发现紫杉醇结构40周年,本文对紫杉醇发现的曲折历史过程进行回顾和总结,并对为紫杉醇的研究和开发做出重要贡献的科学家做简要介绍,以纪念这一伟大发现,同时希望能为药物研究工作者以启示。
1研究背景
攻克癌症已成为全世界医药工作者亟待解决的一大课题,世界各国长期以来为此进行了不懈的努力。
为了征服癌症,寻找安全有效的抗肿瘤新药,科学家将目光投入到自然界中的天然产物中,相信大自然中肯定会给人们带来惊喜。
1955年,美国国家癌症所(nationalcancerinstitute,NCI)成立了国家癌症化疗服务中心(cancerchemotherapynationalservicecenter,CCNSC)并开始大规模筛选抗癌药物,1958年开始从植物中筛选抗癌有效成分。
1960年7月,NCI委托美国农业部(theunitedstatesdepartmentofagriculture,USDA)的植物学家每年向CCNSC提供1000中植物供抗癌药物筛选。
至上世纪80年代,NCI为找到治疗癌症的有效药物,曾对世界上35000多种植物的提取物进行了活性评价,紫杉醇(taxol)就是这一宏大筛选计划的产物。
2紫杉醇的发现
1962年8月21日,在美国农业部工作的哈佛大学毕业生32岁的植物学家ArthurBarclay博士和三个研究生一起从位于美国华盛顿的吉福德国家森林公园(Giffordpinchotnationalforest)内海拔1500英尺处发现了太平洋红豆杉(Taxusbrevifolia)(图1)。
图1Barclay博士发现太平洋红豆杉
Fig.1Dr.BarclayandPacificyew
红豆杉(yew)又称紫杉或赤柏松,在植物分类学上归属于裸子植物亚门(Gymnospermae)松杉纲(Coniferopsidae)红豆杉目(Taxales)红豆杉科(Taxaceae)红豆杉族(Taxeae)下的红豆杉属(Taxus)植物,拉丁文名称Taxus可能源于希腊文字“毒(toxicon)”的意思。
红豆杉是远古第四纪冰川后遗留下来的56种濒危物种植物中最珍稀的药用植物之一,在地球上已有250万年的历史,被称为植物王国的“活化石”。
红豆杉主要零散分布在北半球,在世界范围内还没有形成大规摸的自然生紫杉林,联合国已明令禁止采伐(图2)。
据早期文献记载,欧洲广泛分布的欧洲红豆杉(TaxusbaccataL.)在人们的眼中其实并不是什么好东西,甚至把它当成一种“垃圾树(trashtree)”,因为果实红色诱人,常引起小孩误食中毒,家畜误吃了它的叶子也会中毒。
红豆杉枝叶的有毒成分曾在1856年被分离出来,当时鉴定为一种白色的生物碱类成分,并按照生物碱的命名方法将其命名为“taxine”,限于当时的科技水平,并不知道当时分离得到的“taxine”其实是一个混合物。
直到100多年以后才发现“taxine”包括2~3个主要成分以及若干微量成分,其中量大的几个化合物经鉴定发现都是紫杉烷类(taxanes)二萜类化合物,只不过在结构中C-5位上连有不同含氮原子的侧链而已,被分别命名为taxineA、taxineB等等。
此后紫杉烷类二萜又被研究了几十年,不过依然还被认为是很普通的一类天然产物[2]。
图2太平洋红豆杉(左)和欧洲红豆杉(右)
Fig.2Pacificyewtree,Taxusbrevifolia(left)andEuropeanyewT.baccata(right)
A.Barclay博士将采集的太平洋红豆杉植物标记为B-1645(即指Barclay采集的第1645种植物)、把采集的红豆杉果实标记为PR-4959、把采集的红豆杉树皮标记为PR-4960,然后把这些样品送到美国威斯康辛洲(Wisconsin)某研究所进行有效成分的提取和活性筛选。
1964年5月22日发现编号为PR-4960的样品提取物(提取物标号:
NSC670549)对KB细胞有毒性,进一步的重复实验证实PR-4960的提取物具有抗癌活性。
这一实验结果鼓励Barclay博士于1964年9
月
又重新回到原采集处重新采集了30英磅的太平洋红豆杉树皮。
在其他研究所认为太平洋红豆杉树皮提取物由于对正常细胞毒性太大不可能成为一个候选药物而拒绝进一步实验时,Barclay博士把30英磅的红豆杉树皮移交给美国北卡罗来纳洲(NorthCarolina)的三角研究所(Triangleresearchinstitute)的MonroeE.Wall博士(1916~2002,图3),Wall博士因有从中国喜树中分离出抗癌成分喜树碱(camptothecin)的经验并对Barclay博士推荐的工作有极大的兴趣。
MonroeE.Wall博士立即与其合作者MansukhC.Wani博士开始用活性追踪实验对太平洋红豆杉树皮进行有效成分的提取和分离工作。
1966年9月从太平洋红豆杉树皮中发现并分离出有抗肿瘤作用的活性成分(标记为K172),但是收率很低,仅有万分之零点四。
1967年6月得到了一种白色的结晶单体,发现一种新分子所享有的特权之一就是可以给它命名,Wall博士将其命名为紫杉醇(taxol),因为他们当时并不知道这个单体的化学结构而仅知其含有醇羟基,名字中的-ol即指醇类,而tax-指来自红豆杉(taxus),即表明所来源植物的种类。
图3Wani博士(左)和Wall博士(右),左图中Wani博士手中拿的是太平洋红豆杉的截面
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