CART细胞治疗血液肿瘤深度调研投资展望分析报告Word文件下载.docx
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肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法,提高肿瘤细胞的免疫原性,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,从而抑制肿瘤的生长。
由于其毒副作用小、疗效明显等特点,肿瘤免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后,肿瘤治疗领域的一场革新。
肿瘤免疫疗法目前包括细胞因子、肿瘤疫苗、过继性细胞治疗、溶瘤病毒、免疫检查点阻断几种主要的治疗方法。
图表1:
肿瘤免疫治疗种类
CAR-T细胞治疗:
不受MHC分子限制,肿瘤识别和杀伤更高效
细胞免疫疗法主要指过继性细胞治疗(ACT),可分为非特异性和特异性,前者包括NK、CIK等,后者包括DC-CIK、TCR-T、CAR-T等。
CAR-T疗法(ChimericAntigenReceptorT-Cellimmunotherapy)全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,其原理是将病人体内取得的T细胞,用基因工程的方法经激活、转染、修饰、扩增后,重新注射到病人体内,通过激发人体自身的免疫系统来消灭肿瘤。
相比于TCR-T细胞治疗,CAR-T不需要识别MHC分子。
由于CAR-T克服了MHC的限制性,可更有效的杀伤抗原特异性的肿瘤细胞,减少了由于肿瘤降低MHC分子表达而造成的免疫逃逸,同时具备抗原抗体结合特异性好、亲和力高的优势。
此外由于打破病人对于MHC的限制后,CAR改造的T细胞相对于天然T细胞表面受体TCR能识别更广泛的目标。
CAR-T细胞治疗具体来看主要分为5个步骤:
1)从癌症患者外周血中分离出T细胞2)T细胞激活中金公司研究部:
3)利用基因工程将能特意识别肿瘤细胞的CAR结构转入T细胞4)体外培养,大量扩增CAR-T细胞至治疗所需剂量,一般为十亿至百亿级别5)化疗清淋预处理6)回输CAR-T细胞,观察疗效病严密监测不良反应。
图表2:
CAR-T治疗原理
三代CAR的区别。
CAR由胞外区、跨膜区和胞内区三个部分组成,其本质上是由不同蛋白功能结构域串联形成的膜蛋白。
胞外区通常是分离自抗原特异性单克隆抗体的scFv片段,胞内是T细胞活化的分子,如CD3ζ、FcRγ、CD28或者41BB、FcRγ。
第一代CAR只有一个胞内信号组份,主要是CD3ζ或FcRγ,T细胞可以被活化但无法增殖。
第二代CAR具有两个胞内信号组份,包括一个共刺激分子,如CD28、41BB等。
第三代CAR具有三个胞内信号域,包括两个串联的共刺激域CD28、41BB或OX40和一个CD3ζ。
目前研究表明三代CAR使细胞具备更强的肿瘤裂解能力和分泌更多的细胞因子,在小鼠体内具有更强的肿瘤抑制能力。
图表3:
三代CAR结构区别
近年来,为解决二、三代CAR-T存在的脱靶等毒副作用以及进一步增强CAR-T的特异杀伤性等,科学家们在传统的三代CAR-T基础上,设计了更多新型的CAR-T结构。
例如第四代CAR-T,也称为TRUCK细胞,可以在激活时分泌细胞因子,同时能够号召其他先天免疫细胞(巨噬细胞或者DC)攻击肿瘤细胞病调节肿瘤微环境。
通过对CAR结构的进一步改造以及在T细胞上做更多的修改尝试,CAR-T技术正不断走向成熟。
血液肿瘤治疗中大放异彩
CD19靶向的CAR-T细胞在B细胞恶性肿瘤的治疗中表现惊艳。
在已有的CAR-T治疗中来看,靶向CD19的CAR-T细胞研究的最多也最成熟。
全球范围来看,已有多项CD19靶向的二代CAR(CD28/CD3ζ)和三代CAR(CD28/CD3ζ/41BB)开展对非霍奇金淋巴瘤(NHL)、B-All急性B淋巴细胞白血病)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)等血液肿瘤的临床试验,且表现出优异的疗效。
以r/rB-All为例,病人的完全应答率多为70~90%。
2017年ASCO会议上,CAR-T用于r/rMM(多发性骨髓瘤)中也取得令人瞩目的效果,94%(33/35)患者在CAR-T细胞输注后2个月内获得了VGPR。
CAR-T细胞治疗的出现,为晚期血液肿瘤患者带来新的希望。
图表4:
CAR-T在急性B淋巴细胞白血病中治疗效果
除靶向CD19外,越来越多的新型靶点的CAR结构开始应用于临床治疗。
美国国家癌症中心靶向CD22的CAR-T治疗已开展对滤泡性淋巴瘤(FL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、急性B淋巴细胞白血病(B-All)等多项血液肿瘤的临床试验。
其他如CD20、ROR1、IgK、CD30、CD123、CD33、LeY、BCMA、CD138等靶点的细胞治疗均已在全球不同机构开展临床试验。
图表5:
血液肿瘤治疗中的新靶点CAR-T
乐观前景下挑战与机遇并存
安全性是焦点致死性引发担忧。
2017年3月,CAR-T治疗的领头羊之一Juno因临床试验中出现多例脑水肿病人死亡而正式宣布放弃CAR-T产品JCAR015的Ⅱ期临床研究。
2017年5月Kite制药CAR-T疗法KTE-C19同样出现一例脑水肿患者死亡,对于已提出BLA申请的KTE-C19无疑会产生负面影响。
因此除疗效外,对CAR-T毒副作用的预防和处理也成为决定该技术能否上市的关键因素。
目前已知CAR-T治疗可能带来的副作用包括细胞因子释放综合症(CRS,Cytokinereleasesyndrome)、神经毒性(Neurologicaltoxicity)、脱靶效应(On-target/off-tumorrecognition)、全身性过敏反应(Anaphylaxis)等。
►细胞因子释放综合症CRS:
是目前最常见的CAR-T细胞注射后免疫反应副作用,同时也被认为是CAR-T细胞治疗在体内“发挥作用”的标志。
大多数患者出现的轻度CRS副作用可通过标准辅助治疗(如类固醇)来缓解,也可使用依那西普或托珠单抗等来治疗某些特异性细胞因子升高。
严重的CRS可导致病人死亡。
►神经毒性:
包括意识混乱、失语症、反应迟钝、肌阵挛、癫痫等,在大多数案例中逆转。
严重时可引起脑水肿,导致病人死亡。
►脱靶效应On-target/off-tumor:
理想情况下的靶点抗原是特异性地仅存在于肿瘤细胞上,但实际上很多CAR-T细胞的靶点在正常组织细胞上也有表达,从而导致正常细胞也会受到CAR-T细胞的攻击而损伤。
严重时可导致病人死亡。
图表6:
CAR-T治疗的毒副作用情况
目前针对CAR-T的副作用主要处理方式:
1)药物免疫抑制:
如上所述,对于CD19特异性CAR-T治疗最常见副作用CRS可用托珠单抗阻断IL-6R,这种手段已证明能立刻缓解发热、低血压等CRS症状。
皮质激素类药物(如地塞米松)也可作为缓解CRS的药物,但使用长期系统性糖皮质激素会削弱CAR-T细胞的持久性。
2)对细胞加入“自杀基因”修饰:
考虑到CAR-T副作用的不可预知性,已有尝试在CAR-T细胞中加入“自杀基因”(或“分子开关”)来做到可控凋亡,即令其表达一个可通过外源物质诱导的细胞死亡信号。
例如单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-TK)可使细胞在接受更昔洛韦治疗诱导下死亡。
实体瘤治疗遇多重挑战正常情况下机体免疫系统能识别和杀伤恶变的细胞,从而清除肿瘤细胞或控制其生长。
是在机体免疫选择压力下,肿瘤细胞可以依靠自身的高突变特性,逃避免疫监视,逐步建立起免疫抑制微环境,以抵抗和抑制机体抗肿瘤免疫反应。
由于实体瘤中肿瘤微环境的存在,往往CAR-T细胞还未达到靶细胞初就已经失活。
此外,由于实体瘤中缺乏特异性的TAA(肿瘤相关抗原)靶点以及肿瘤体积巨大T细胞难以趋化等因素,使得CAR-T在实体瘤的治疗过程中挑战重重。
图表7:
CAR-T在实体瘤中效果不佳原因分析
新型CAR-T设计改造目标:
减少脱靶效应&
增强疗效是核心
►避免肿瘤抑制和逃逸:
针对实体瘤中肿瘤微环境等情况,目前已有多种针对T细胞改造的,目前尝试较多的一个方向是将CAR-T与免疫检查点抑制剂结合起来。
例如,CAR-T与PD-1/PD-L1单抗联合用药或直接通过基因编辑敲除T细胞上的PD-1等方式。
目前已很多研究组在尝试开发抗PD-1/PD-L1或CTLA4–CD80/CD86信号通路的CAR-T,此类增强T细胞对肿瘤免疫的防御力的改造方式被称作“ArmoredCAR”。
未来的T细胞很可能会包含多种形式的免疫检查点阻断以增强疗效。
►增强输送能力:
CAR-T细胞在目标位点的积累量对其临床效果至关重要,特别对于实体瘤来说,“归巢”是其治疗关键因素。
除局部给药以外,通过一些增强T细胞运输能力的设计也有望达到此效果。
其中细胞因子受体-配体结合作用是一种重要的机制,表达有细胞因子受体的CAR-T细胞进入肿瘤组织的能力能够得到增强。
►增强特异性:
具有更强特异性的CAR-T细胞能在不影响疗效的同时防止脱靶毒性。
目前已出现在传统CAR结构上进行多样化改造的新型CAR-T。
包括1)双CAR双靶,例如CD19和CD20,做两个CAR用一个T细胞来表达;
2)双靶点CAR,如将CD19/CD20融合起来,通过一个CAR传递下去,可以节省空间且提高敏感度;
3)组合抗原,双靶只有同时识别抗原后才能激活细胞内启动原件;
4)时间上双CAR,先识别肿瘤组织里的一个抗原,激活转录因子后再激活真正的CAR,有时差性的特异性等。
图表8:
未来新型CAR模式
专利纷争持续不断
随着CAR-T技术产业化的逐步临近,在巨大潜在市场利益的驱动下,参与研究各方之间的专利争议也持续不断。
2012年,CAR-T技术发明人宾夕法尼亚大学的CarlJune博士与其合作者St.Jude儿童医院的DarioCampana博士终止合作协议。
而随后诺华和Juno从两方分别获得专利许可,两家公司在近两年的诉讼后于2015年达成和解,诺华同意向Juno支付1,225万美元,及未来一定数额的里程碑费用和销售分成换取专利授权。
2016年底,Juno在与Kite的一项专利争夺中胜出,该专利涵盖CD28共刺激信号域CAR-T结构,这也意味着Kite有望在2017年获批的KTE-C19产品将受到Juno该专利的限制。
Kite对USPTO(美国专利商标局)的审查裁决提出上诉。
图表9:
Kite,Juno,诺华的关键专利
如何监管是难点
不同于传统的药物,CAR-T细胞因其特殊的性质如何进行监管也成为一个难点。
首先CAR-T细胞是活体细胞,因此受细胞治疗相关规定的管理;
另一方面,因CAR-T均受基因工程改造,同样也属于基因治疗产品。
美国食品药品监督管理局(FDA)将CAR-T细胞治疗归为生物制剂类产品,由生物审评与研究中心(CBER)下属的细胞、组织和基因办公室(OCTGT)负责相关审评和管控。
目前已有一系列指导文件出台,对CAR-T细胞的试验设计、生产质量控制等方面进行标准化管理。
目前,FDA还计划建立CAR-T疗法中央数据库,以对其安全性和生产质量控制做出跨样本的全面评估和建议。
目前已开始数据收集,预计未来3-6个月内得到初步数据分析结果。
与美国FDA不同,欧盟的EMA发布了专门的文件将基因改造后的细胞归类为“医疗产品”(MedicalProducts)。
2016年12月中国国家食品药品监督管理总局药品审评中心发布关于《细胞制品研究与评价技术指导原则(征求意见稿)》的通知,根据征求意见稿,细胞制品将按与药品一致的评审原则处理。
我们认为随着未来美国FDA关于细胞治疗的具体监管
细则的出台,中国CFDA较大
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