药物性肝损伤基层诊疗指南Word格式文档下载.docx
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抗高血压药物(如甲基多巴和肼苯达嗪)、抗甲状腺功能亢进症药物(如丙基硫氧嘧啶)、抗菌药物(尤其是四环素)和抗逆转录病毒药物等。
常见药物见表1。
表1
引起药物性肝损伤的常见药物
药物分类
常见药物
非甾体类抗炎药
对氨基水杨酸钠、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛、羟氯喹、阿司匹林
抗感染药物(含抗结核药物)
利福平、吡嗪酰胺、链霉素、异烟肼、青霉素、苯唑西林、氨苄西林、哌拉西林、阿莫西林、头孢唑林、头孢拉定、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶、阿米卡星、庆大霉素、多西环素、米诺环素、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、克林霉素、磷霉素、复方磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、甲硝唑、替硝唑、氨苯砜、氟康唑、两性霉素B、伊曲康唑、阿昔洛韦、更昔洛韦、奥司他韦、恩替卡韦、利巴韦林、氯喹、羟氯喹、伯氯喹、乙胺嘧啶
抗肿瘤药物
环磷酰胺、环孢素、异环磷酰胺、白消安、甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、顺铂、奥沙利铂、卡铂、维A酸、卡培他滨
中枢神经系统用药
奥卡西平、卡马西平、金刚烷胺、苯海索、溴隐亭、苯妥英钠、苯巴比妥、拉莫三嗪、氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、喹硫平、氟西汀、多塞平、米氮平、文拉法辛、地西泮、艾司唑仑、唑吡坦、咪达唑仑
心血管系统用药
胺碘酮、硝普钠、缬沙坦、卡托普利、赖诺普利、依那普利、美西律、阿替洛尔、硝苯地平、地尔硫卓、普萘洛尔、美托洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、非洛地平、波生坦、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、非诺贝特
代谢性疾病用药
胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、利拉鲁肽、瑞格列奈、吡格列酮、西格列汀、利格列汀、甲硫咪唑、丙硫氧嘧啶
激素类药物
甲羟孕酮、胰岛素、甘精胰岛素、他莫昔芬、来曲唑、甲状腺片、左甲状腺素钠、己烯雌酚、尼尔雌醇
生物制剂
英夫利昔单抗、曲妥珠单抗、培美曲塞、干扰素β-1a/1b
TCM-NM-HP-DS
何首乌、薄荷、柴胡、黄芪、雷公藤、番泻叶、菊三七、鱼藤、蓖麻子、小柴胡汤、消银片、洋甘菊、葎草花
注:
参考国家基本药物目录(2018版)、药物性肝损伤专业网(http:
//www.hepatox.org/enTypeDrug)及药物说明书制订;
TCM传统中药;
NM天然药;
HP保健品;
DS膳食补充剂
(二)流行病学
DILI占非病毒性肝病的20%~50%,暴发性肝衰竭的13%~30%,发达国家患病率为1/10万~20/10万。
目前报告的DILI病例主要来源于住院或门诊患者。
我国近期一项多中心大型回顾性研究报告,普通人群DILI的年发病率为23.80/10万,高于西方国家。
我国急性DILI诊断病例逐年上升,急性DILI患者约占急性肝损伤住院患者的20%,传统中草药和膳食补充剂以及抗结核药是我国DILI的主要原因。
DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。
(三)分类
1.DILI按病程可分为急性和慢性。
急性DILI指DILI发生6个月内,肝功能恢复正常,无明显影像学和组织学肝功能损伤证据。
慢性DILI指DILI发生6个月后,血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)及总胆红素(TBil)仍持续异常,或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
DILI绝大多数为急性。
2.DILI按受损靶细胞可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。
其中前3种类型可根据R值划分,R值=血清[ALT实测值/ALT的正常值上限(ULN)]/(ALP实测值/ALP的ULN)。
(1)肝细胞损伤型:
占DILI的90%。
血清生化特征为ALT≥3倍ULN且R值≥5,临床表现类似急性病毒性肝炎,常于停药1~2个月恢复正常,少数并发肝衰竭者死亡率高达90%,组织学以肝细胞坏死以及汇管区淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润为特征。
APAP和异烟肼为代表性药物。
(2)胆汁淤积型:
血清生化学特征为ALP≥2倍ULN且R值≤2,临床表现为黄疸和瘙痒,组织学以毛细胆管型胆汁淤积为特征。
雌激素和雄激素为代表性药物。
(3)混合型:
血清生化特征为ALT≥3倍ULN,ALP≥2倍ULN且2<
R值<
5,常有黄疸,组织学改变以毛细胆管胆汁淤积伴肝细胞坏死和汇管区炎症细胞浸润为特征。
诱导此型肝损伤的药物较多,别嘌呤醇、阿莫西林-克拉维酸、硫唑嘌呤为代表性药物。
(4)肝血管损伤型:
此型相对少见,且发病机制尚不清楚。
临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病(SOS/VOD)、紫癜性肝病(PH)、巴德-吉亚里综合征(BCS)、特发性门静脉高压症(IPH)等。
导致血管性肝损伤的药物包括含有吡咯里西啶生物碱的草药、某些化疗药物、激素、避孕药、免疫抑制剂和抗逆转录病毒药物等。
3.DILI按发病机制还可分为固有型和特异质型。
固有型DILI具有可预测性,与药物剂量密切相关,潜伏期短,个体差异不显著,临床已较少见,因收益明显大于风险的药物才能批准上市;
特异质型DILI具有不可预测性,潜伏期几天至几周不等,个体差异显著,通常与药物剂量无相关性,临床表现多样化,动物实验难以复制,临床较常见。
二、病因和发病机制
(一)病因导致DILI的药物可分为可预测性和不可预测性两类:
可预测性药物是指一旦使用该药物绝大多数人出现肝损伤,呈剂量依赖性,并与用药时间相关,代表性药物有APAP、胺碘酮、环磷酰胺、环孢素、甲氨蝶呤等;
不可预测性药物是指肝损伤程度与该药物剂量和疗程无关,常发生在一些过敏或代谢特异体质的患者,由机体免疫介导,临床上出现类似急、慢性肝炎或自身免疫性肝病的临床表现。
大多数药物是不可预测的。
(二)危险因素
DILI危险因素包括高龄、女性、妊娠、饮酒、联合使用药物、合并慢性肝病、合并艾滋病等。
高龄因素对DILI发病率的影响可能源于老年人服用更多药物,增加了特定药物的易感性;
且高龄因素会对DILI表型产生影响。
女性是某些特定药物相关DILI的危险因素,如米诺环素和呋喃妥因,且女性更易发生急性肝损伤。
虽然国际医学科学组织理事会(theCouncilforInternationalOrganizationsofMedicalSciences,CIOMS)的RousselUcloof因果关系评估法(theRousselUclafCausalityAssessmentMethod,RUCAM)评估量表将妊娠作为危险因素,但目前支持孕妇更易发生DILI的证据有限;
更重要的是要区分妊娠期DILI和妊娠期肝内胆汁淤积症。
慢性乙型肝炎和丙型肝炎可被认为是抗HIV和抗结核治疗相关DILI的危险因素。
药物相关风险因素包括药物剂量、肝脏药物代谢、亲脂性、药物相互作用、特殊化学成分、线粒体危害、肝胆转运抑制等。
(三)发病机制
DILI发病机制复杂,是多种机制先后或共同作用的结果,包括药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用。
药物的直接肝毒性指摄入人体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤,常呈剂量依赖性和可预测性,药物的直接肝毒性可进一步引起其他免疫和炎症反应的肝损伤机制。
特异质性肝毒性指因个体药物代谢异常、药物介导免疫损伤或个体遗传差异等因素,导致个体DILI的易感性增加。
1.药物代谢异常机制:
药物在肝脏需经肝药酶特别是细胞色素P450(CYP450)酶系的代谢,CYP450酶系对药物的代谢有双重性,当解毒被抑制或增强药物毒性被诱导时都可引起肝脏损伤。
药物经CYP450酶系代谢后,与还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等蛋白或氨基酸结合,进一步促进其排泄,当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等不足时会产生肝毒性。
2.遗传因素在药物性肝损伤中的作用:
基因的差异可使个体间肝药酶的活性表现出明显的差异,最终表现为药物代谢的多态性。
CYP酶系是由众多P450酶组成的代谢酶系统,该系统中的不同酶由不同的基因编码。
若某一种P450酶基因发生突变,则可使其表达的酶蛋白活性异常,对药物的代谢能力下降,如异烟肼慢代谢型者出现肝损伤的几率就明显高于快代谢型者。
当编码谷胱甘肽合成酶的基因变异时,谷胱甘肽合成减少,进而可使药物或其代谢产物在体内蓄积。
此外,人类白细胞抗原(HLA)基因多态性可能导致人体更易对药物引起适应性免疫反应。
3.药物介导免疫损伤机制:
在少数特异性个体中,药物及其代谢物可能作为半抗原与肝内的特异性蛋白结合形成抗原,或在CYP450的作用下生成CYP450-药物加合物,使CYP450酶的活性丧失,或激活针对CYP450的免疫反应,通过细胞毒作用损伤肝细胞和胆管上皮细胞。
此外,CYP450-药物加合物还可被抗原提呈细胞上主要组织相容性复合体-Ⅱ(MHC-Ⅱ)类分子所识别并与T细胞受体(TCR)、CD4分子相互作用激活T细胞。
被激发的Th1反应通过释放干扰素γ(IFN-γ)等细胞因子激活库普弗细胞,产生炎症因子TNFα和IL-1并促进CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)前体细胞向CTL转化,通过直接杀伤及启动凋亡机制损伤肝细胞和胆管上皮细胞。
被激发的Th2反应通过释放IL-4、IL-5诱导B细胞活化,产生抗体并促进嗜酸细胞向汇管区聚集。
嗜酸细胞释放过氧化物酶、嗜酸细胞源性神经毒素、嗜酸细胞阳离子蛋白等损伤胆管上皮细胞。
CYP450-药物加合物介导的免疫反应还可激活NK及NKT细胞,通过介导抗体依赖细胞毒(ADCC)以及直接接触杀伤方式损伤肝细胞和胆管上皮细胞。
三、临床表现、
诊断、鉴别诊断与转诊
(一)临床表现
急性DILI潜伏期差异很大,1d到数月皆可,一般1~4周。
多数患者无明显症状,仅有血清ALT、AST、ALP及γ-谷氨酰转肽酶(GGT)等肝脏生化指标不同程度的升高;
部分患者有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状;
淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等;
少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现,还可能伴有其他肝外器官损伤的表现;
病情严重者可出现急性肝衰竭(ALF)或亚急性肝衰竭(SALF)。
慢性DILI表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、自身免疫性肝病(AIH)样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征(VBDS)等;
少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等,SOS可呈急性,并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。
(二)诊断
1.DILI诊断是排除性诊断,全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要。
RUCAM量表可用于评估药物诱发的肝损伤的因果关系,指导对疑似DILI患者进行系统和客观评估。
据RUCAM量表评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级:
>
8分为极可能,6~8分为很可能,3~5分为可能,1~2分为不太可能,≤0分可排除。
2.DILI诊断的基本条件:
(1)有药物暴露史。
(2)排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤。
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