年产2亿吨来曲唑车间设计Word文档格式.docx
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来曲唑片剂除掉包衣后,为白色薄膜包衣片。
二、适应症
1.治疗绝经后晚期乳腺癌(雌激素受体、孕激素受体阳性者或受体状况不明者),多用于抗雌激素治疗失败后的二线治疗[2];
2.用于局部晚期或扩散的绝经后乳腺癌的一线治疗;
3.用于接受过他莫昔芬标准辅助疗法5年的绝经后乳腺癌患者的延伸性辅助治疗;
4.用于激素阳性的乳腺癌早期患者的术后辅助治疗。
三、用法用量
来曲唑的单位剂量为2.5mg,每日服用一次,饭前或饭后服用无时间限制。
作为辅助治疗或已经服用其他乳腺癌药物如他莫昔芬的患者,都应持续服用本品一直到病情复发。
晚期乳腺癌患者应持续服用本品到证实肿瘤出现进展时为止。
肝功能或(和)肾功能不全的患者不需要调整用药剂量。
四、药理作用
来曲唑是新一代高选择性芳香化酶抑制剂,为人工合成的苄三唑类衍生物[3],由名字可知来曲唑可抑制芳香化酶,而芳香化酶的减少可使的雌激素分泌减少,从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。
其体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150-250倍[4]。
由于它的高选择性,服用使不会累及全身各系统和靶器官,所以有很高的治疗指数。
不会引起诱变,无致癌风险,且对身体的毒性和副作用很小,耐受性良好,相对于其他芳香化酶抑制剂及抗雌激素药物,本品抗肿瘤效果更佳。
五、不良反应
根据临床研究表明,大部分不良反应都是轻度到中度,需要中断治疗的严重不良反应比较罕见。
且大部分不良反应,缘由于雌激素减少引起的疾病或正常的药理作用,如头痛、脱发、恶心、呕吐、消化不良、厌食、热性潮红、皮疹、肌肉及骨骼痛、阴道出血、白带增加、便秘、高血压、瘙痒。
六、注意事项
1.本品通过动物实验显示具有胚胎毒性,如果孕妇需要服用,应充分考虑到对胎儿的潜在危害所带来的不良影响;
2.肝转移与少数患者出现肝脏生化指标异常无关;
3.特殊的群体少儿、老人和人种在研究群体中(成人35岁至80岁以上),年龄不同未见药物动力学参数变化。
来曲唑药代动力学在成人与儿童间的差别尚未研究;
4.运动员谨慎使用。
七、药物相互作用
根据体外的研究显示,当使用的药物活性依赖于细胞色素P450同功酶2A6和2C19时,本品会抑制其活性,故一起使用这些药物时要注意其相互作用。
来曲唑对安定的代谢无影响当本品浓度与血浆稳态浓度的100倍接近时。
经CYP3A4酶代谢的药物或许会影响CYP3A4酶对来曲唑的生物转化,但来曲唑对其无太大作用。
八、药代动力学
来曲唑在胃肠道吸收迅速、完全。
平均绝对生物利用度为99.9%,同时进食可轻度降低来曲唑的吸收率,但对其吸收程度(AUC)无影响。
因此,来曲唑可在进食前、后或同时服用。
老年患者:
年龄对来曲唑的药代动力学无影响。
九、贮藏
30℃以下贮藏,避免儿童误取。
十、包装
PVC铝塑包装;
10片/板/盒。
十一、执行标准
进口药品注册标准JX20000551。
第三节片剂的优点
一、以片数为剂量单位,剂量准确,含量均匀;
二、片剂体积小,且密度大,受到的物理干扰因素少(如水、空气、光线等),片剂外层为包衣,对内层药物具有保护作用,故具有良好的化学稳定性;
三、服用方便,便携;
四、成本和售价低,生产全程可通过机械自动化操控,生产效率高,产量大;
五、可以制成不同类型的各种片剂,如咀嚼片、分散(速效)片、控释(长效)片、肠溶包衣片、和口含片等,以满足不同临床医疗的需要[5]。
第四节产品市场现状说明
来曲唑上市以来,治疗效果显著,相对于其他芳香化酶抑制剂作用更佳,深受医生和患者的信赖,改善患者生活水平和增强人们的健康意识。
据《Marketletter》报道:
瑞士的大型制药公司诺华已于2001年1月得到欧盟相互承认程序的批准,在14个国家上市用于绝经后妇女激素依赖性晚期乳腺癌的治疗药来曲唑[6-7]。
用作此适应症的一线治疗药,最近美国也批准了该产品上市。
来曲唑通常用作二线治疗药,2000年的销售额约为1.1亿美元。
据专家分析,包括新适应症在内,预计该药的峰销售额约为5亿美元,属于重磅炸弹级新药[8]。
2005年12月英国药品和保健品监管机构批准瑞士诺华公司生产的来曲唑(弗隆)被用于治疗乳腺癌患者,2005年6月阿斯利康的瑞宁被批准为第一个芳香化酶抑制剂,而来曲唑作为第2个被批准。
与目前的标准三苯氧胺治疗相比,两药在临床试验中均可更好的预防乳腺癌复发的风险。
与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比,来曲唑抗肿瘤作用更强[9]。
近年来,人类乳腺癌发病率上升,来曲唑片是抗雌激素治疗无效的晚期乳腺癌的一线治疗药物,已位于世界销售额领先的前20种抗肿瘤药之列,因此该产品有广阔的市场前景,其研发与上市会给医药生产企业带来巨大的经济效益,而申报美国与欧盟市场,可以提高国内医药企业在国际医药企业的竞争力。
第五节项目可行性评估
一、生产评估
(一)本药品药效明确,作用安全,市场需求量大,因此进行该合剂生产是可行的。
(二)本药品已有产品上市,生产工艺成熟,技术可靠,因此进行该药物生产不存在技术障碍。
二、基本内容
(一)国内外市场需求情况的预测
目前,妇女健康受到极大的威胁,乳腺癌首当其冲,其发病率约占恶性肿瘤发病率的30%,死亡率约占15%[10]。
由近年临床统计可知,乳腺癌的发病率趋于年轻化,虽然我国发病率低于全球平均水平,但还应以预防为主、治疗为辅。
在早期治疗中,若想取得较好治疗效果,应采用手术切除,术后配合化疗将残余癌细胞消灭。
但在临床过程中,术后化疗会累及软组织或内脏,故化疗药物在治疗过程中起着重要作用,是临床对内分泌治疗最重要的评判依据。
(二)可行性评估
与化疗相比,乳癌内分泌治疗的特点是疗效肯定,不良反应轻,接受治疗患者生活质量好,不需要用止吐,升白细胞等药物,治疗费用相对较低,有利于治疗获益患者的长期用药[11]。
第二章处方设计和工艺设计
第一节处方设计简介
本生产主要采用湿法制粒法,按照处方比例称取来曲唑、乳糖、微晶纤维素按等量递加法混合均匀,加入粘合剂制软材,16目筛制粒,50℃干燥,20目筛整粒,外加羧甲淀粉钠,微粉硅胶,硬脂酸镁混合均匀压片[12]。
基本步骤有原辅料混合,制软材,制粒,干燥,总混,压片,包衣等。
所用辅料包括:
微粉硅胶、微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、欧巴代。
规格为2.5mg薄膜包衣片,PVC/PE/PVDC铝塑包装;
10片/盒或30片/盒。
表2-1辅料一览表
辅料名称
作用
微晶纤维素
片剂中的水不溶性填充剂,增加片剂的可塑性
羧甲淀粉钠
可作为本品的崩解剂
硬脂酸镁
作为本品的首选润滑剂
胶体二氧化硅
作为本品的首选助流剂
一水乳糖
片剂中水溶性填充剂
玉米淀粉
在本品中可制成淀粉浆用作粘合剂和直接填充作为填充剂
欧巴代
作为本品包衣材料
处方介绍
本产品主要成分为来曲唑,处方如下:
表2-2处方表
产品名称
规格
包装规格
年产量
来曲唑
来曲唑2.5mg乳糖59mg
微晶纤维素15mg淀粉17.5mg
羧甲淀粉钠4mg微粉硅胶1mg硬脂酸镁1mg欧巴代1mg
10片/板
2亿片
其中,选用乳糖,微晶纤维素为填充剂,淀粉为填充剂和粘合剂,羧甲淀粉钠为崩解剂,硬脂酸镁为润滑剂,微粉硅胶为助流剂,欧巴代为包衣材料[12]。
第二节设计概述
一、课题名称
课题名称:
年产2亿吨的来曲唑片车间设计
二、设计依据
车间设计工作中一个关键的环节是车间的布置,车间布置的安排情况决定着车间在投入使用时能否提供方便优良的操作条件,以使整个生产过程有序安全的进行,同时也关系着设备的保养维修是否方便快捷,更加决定着工厂能否取得良好的经济效益,以保障工厂的正常运行,对工厂的发展前景都具有极其重要的作用。
因此,熟悉车间的生产过程以及卫生和安全保障措施对于车间设计具有关键性的作用,需要对整个生产流程进行系统的分析,大量查看资料,多方面考虑问题,对自己的设计方案进行反复斟酌,优化整个设计,得到一个最优的设计结果。
本设计查阅文献收集的资料和数据为基础,以中国药典和相关材料作为依据,同时参考已有SFDA和制药行业执行的《医药设计技术规定》、《药品注册管理办法》、《医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则》、《GMP》等多种设计规范。
三、设计原则
1.本设计为片剂车间,在设计中严格遵照《GMP》和《洁净厂房设计规范》等标准进行设计。
2.要求设计车间布局合理,操作工艺方便,可行性高,产品纯度较高,产率大,生产时废物的排放量较小,对环境的危害较低。
3.设备性价比高,操作简便,成本低,物美价廉,且来源充足可靠。
考虑其是否能够完成生产任务,且具有节能高效,经济方便,实用可行,符合GMP生产等优点。
4.为保证控制区的洁净度要求,采用全封闭的空调系统。
5.遵守防火,安全,卫生,环保,劳动保护等相关规范制度。
6.严格质量管理制度,推行质量责任制,严格工艺设计质量。
其车间的设计主要包括以下方面:
(一)地址选择
符合国家的方针政策,有充足可靠的水源,地址周边卫生情况应符合要求,要有可靠的供电保证,有方便的交通运输条件,要有利于综合利用。
气候方面,夏季最高温度不能超过42℃,冬季最低温度不能低于﹣23℃;
风向方面则最好夏冬都为北风。
(二)物料衡算
一般情况下,物料衡算的步骤为[16]:
1.确定衡算对象。
如总物料,单个组分或元素等;
2.确定衡算范围。
如一个系统或者车间,也许是车间里的某个设备、其次到设备的某个局部等;
3.确定衡算基准。
如单位质量,单位时间等。
将以上三条确定好后,依照物料衡算方程列出物料衡算方程,可以为一个,也可以有多个方程,再进行求解。
(三)工艺设备的设计
工艺设备的设计要满足该复合制剂的生产工艺要求和生产任务的完成,根据GMP原则选择型号符合的设备,选择出来的设备要满足一切生产要求,性价比高,还需要节能高效,操作方便。
(四)车间的平面布置的设计
符合生产要求,正确的工艺流程,是车间平面设计的主线;
对功能区之间时间关系的密切程度予以重视,比如将各区域通过对其生产性质、卫生安全情况,运输要求的相似性的考察,将GMP车间划分为若干个不同的功能区域。
使各区域分工明确,互不影响,共同完成车间流程。
(五)厂房的空调净化系统的设计
全封闭的空调系统可以确保控制区的洁净度符合相关的要求。
最重要的两个方面为空气净化流程与空气过滤器的选择。
提高过滤灭菌的效率是选择空气净化流程的重要依据,若想提高效率一般会在要锁几千进行空气于过滤,使用无忧润滑,以防止油水被带入空气净化系统。
四、设计内容
1.文字部分:
设计任务书、设计说明书
2.图纸部分:
工艺流程图、车间平面布置图、新型设备设计
第三节工艺流程
一、生产工艺流程简述
原辅料
制粒
检验
压片
总混
整粒
干燥
湿法制粒
粘合剂浓度、温度
润滑剂、崩解剂
温度
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