抗结核新药贝达喹啉临床应用专家共识精编版Word下载.docx

抗结核新药贝达喹啉临床应用专家共识精编版Word下载.docx

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在全球范围内，结核病是导致死亡的十大病因之一。

2018年，全球估计有1000万例新发结核病患者，其中约48.4万例为新发耐利福平结核病（rifampicin-resistanttuberculosis，RR-TB）患者，而其中78%的患者为耐多药结核病（multidrug-resistanttuberculosis，MDR-TB）。

6.2%的MDR-TB患者为广泛耐药结核病（extensivelydrug-resistanttuberculosis，XDR-TB）[1]。

2018年世界卫生组织[2]将抗结核的药物重新分组，贝达喹啉（bedaquiline）被列为治疗MDR-TB或RR-TB长程治疗方案的首选药物。

2018年，中华医学会结核病学分会组织专家撰写了“抗结核新药贝达喹啉临床应用专家共识”[3]，为贝达喹啉在我国的临床应用提供了重要指导。

2018年在“抗结核新药引入和保护项目”的支持下，我国符合条件的患者获得了贝达喹啉的赠药，这不仅让患者受益，也为广大医生提供了临床应用的经验。

2020年贝达喹啉被纳入了我国医保目录，令更多的MDR-TB或RR-TB患者获益。

近2年来，国内外贝达喹啉临床与基础研究取得了新的进展，为进一步合理有效地使用该药，根据最新的国内外文献及指南，中华医学会结核病学分会组织专家对“抗结核新药贝达喹啉临床应用专家共识”进行了更新。

一、贝达喹啉的分子结构和抗结核分枝杆菌（MTB）的作用机制

贝达喹啉是二芳基喹啉类的代表药物，通过抑制MTB的ATP合成酶而发挥抗MTB的作用[5]。

贝达喹啉能够与ATP合成酶低聚物亚基C相结合，影响ATP合成酶质子泵的活性，导致ATP合成受阻，从而阻止MTB中的ATP能量供应，发挥抗菌及杀菌作用[6,7]。

由于作用机制不同，贝达喹啉与传统的抗结核药物无交叉耐药性，并对敏感菌株、多药耐药菌株以及休眠菌均具有较强的抗菌活性。

但即使贝达喹啉具有全新的作用机制，也未能逃脱对MTB产生耐药[8]，我国90株XDR-TB菌株中，贝达喹啉的耐药率为3.3%[9]。

目前已知的贝达喹啉耐药的机制（靶点突变和非靶点突变）是:

（1）贝达喹啉靶点atpE基因的突变:

该基因编码ATP合成酶的跨膜蛋白，突变将导致贝达喹啉与亚基C的结合力减弱，使贝达喹啉的最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration，MIC）增加了8~133倍[10,11,12,13,14]。

（2）Rv0678基因突变:

该基因编码的蛋白是外排泵MmpS5/MmpL5的转录抑制因子，Rv0678基因突变将导致外排泵系统MmpS5/MmpL5表达上调，细胞内药物浓度降低，导致贝达喹啉的MIC增加了2~8倍，同时也使氯法齐明的MIC增加了2~4倍[11，15];

既往未使用贝达喹啉或氯法齐明的MDR-TB患者Rv0678基因突变率达6.3%[16]。

（3）pepQ基因突变:

该基因在贝达喹啉耐药中的机制不详，突变可使贝达喹啉和氯法齐明的MIC增加了4倍[17]，其中Rv0678及pepQ基因突变可使贝达喹啉和氯法齐明产生低浓度交叉耐药[18,19,20]。

贝达喹啉耐药的基因型仍然有很多不确定性因素[20]，其表型药敏界定还没有统一的定论，欧洲抗菌药物敏感试验委员会颁布的指南中将MIC≤0.25mg/L作为在7H9培养基上的分界值[21]。

二、贝达喹啉的药效学研究

体外抗菌活性的研究结果表明，贝达喹啉具有很强的抗MTB活性，MIC为0.03~0.12mg/L[22]。

贝达喹啉对休眠菌的抑制活性强于利福平等一线抗结核药物[23]。

贝达喹啉是浓度依赖性杀菌药物，具有良好的抗生素后效应，且与吡嗪酰胺有协同杀菌作用[24,25,26]。

动物体内活性研究结果表明，在使用贝达喹啉（25mg/kg，1次/d）6周后，动物体内的MTB基本被杀灭[27]。

通过对患有结核病小鼠的研究发现，贝达喹啉与吡嗪酰胺、PA-824及氟喹诺酮类药物联用时，可缩短敏感和耐药结核病的治疗疗程[28]。

贝达喹啉与吡嗪酰胺及利福平联用对小鼠体内MTB抑菌效果的研究结果显示，在给药2个月后90%的小鼠肺组织中MTB培养结果为阴性，表明3种药物联用可迅速抑制MTB生长，快速清除小鼠体内的MTB[29,30,31]。

三、贝达喹啉的药物代谢动力学研究

对贝达喹啉不同给药方式及剂量对药物代谢动力学参数的影响的研究结果显示，贝达喹啉经口服后5h内可达到最大血药浓度（Cmax）。

在研究的最高剂量范围内，Cmax和药时曲线下面积（areaundercurve，AUC）与给药剂量呈正比。

贝达喹啉与含约22g脂肪的标准餐（共558kcal）同服时的相对生物利用度较空腹服药时增加了约2倍，因此，贝达喹啉应与食物同时服用，从而提高其生物利用度[32]。

贝达喹啉的血浆蛋白结合率>

99.9%，在中央隔室的分布容积可达164L。

贝达喹啉的体外代谢研究结果发现，肝脏中细胞色素P450酶3A4（CYP3A4）与其代谢有密切关系。

CYP3A4是一种主要的细胞色素P450酶同工酶，该酶可将贝达喹啉在肝脏中氧化降解为N-单去甲基代谢物（M2），与母体化合物相比，M2的人体平均暴露量为23%~31%。

M2抗MTB的活性是贝达喹啉的20%~60%，无明显疗效，但M2血浆浓度升高可能导致QT间期延长[33]。

如果将贝达喹啉与CYP3A4诱导剂（如利福平、利福喷丁及利福布汀等利福霉素类药物）联用时，可降低贝达喹啉的血药浓度，减弱其疗效。

相反，贝达喹啉与CYP3A4抑制剂（如蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药物）联用时，贝达喹啉的血药浓度升高，但不良事件发生的风险增加。

贝达喹啉及其代谢物M2的平均终末消除半衰期约为5.5个月。

贝达喹啉以原型通过肾脏排泄的量≤0.001%。

四、贝达喹啉的临床研究

1.贝达喹啉在长程MDR-TB或RR-TB方案中应用的评估:

2018年Lancet发表了一项荟萃分析[34]，作者筛选了2009年1月1日至2016年4月30日Medline、Embase和CochraneLibrary数据库内的观察性和试验应用贝达喹啉治疗MDR-TB的文章，入选标准为有治疗结果（完成治疗、失败或复发）的成年患者，且队列需>

25例，最后来自25个国家的50个研究共12030例患者入选。

结果显示，贝达喹啉可降低治疗失败和复发的风险，调整后的优势比为0.10（95%CI0.05~0.14）;

死亡风险调整后的优势比为-0.14（95%CI-0.19~-0.10）[34]，这表明含有贝达喹啉的方案可提高治疗成功率、降低病死率。

Gao等[37]对含贝达喹啉方案治疗的177例MDR-TB或RR-TB患者近期疗效和安全性多中心研究结果显示，24周痰培养的阴转率高达85.3%（151/177），仅8.5%（15/177）的患者出现严重不良反应（包括6例QTc间期延长超过500ms），显示含贝达喹啉方案具有良好的疗效和安全性。

含贝达喹啉方案常见的不良反应有恶心（38%）、关节痛（33%）、头痛（28%）、咯血（18%）、胸痛（11%）、食欲减退（9%）、氨基转移酶升高（9%）、皮疹（8%）及血淀粉酶升高（3%）[38]。

有作者[39]回顾了贝达喹啉用于RR-TB的2期临床研究（TMC207-C208[40,41]和TMC207-C209[42]）以及来自病例系列和观察队列的数据的安全性数据，着重研究了QT间期延长、肝毒性和病死率，结果显示在观察期内贝达喹啉可显著降低病死率，提高治疗成功率。

在2期临床研究中，随机服用贝达喹啉的受试者肝酶升高，QT间期延长率较高。

虽然在临床研究中贝达喹啉通常和其他能延长QT间期的药物合用，但严重的QT间期延长的发生率却很低，是贝达喹啉使用中断的罕见原因。

因此，在等待第3阶段随机对照试验结果的同时，应加强对含贝达喹啉的结核病治疗方案的药物不良反应的警戒。

2.贝达喹啉在MDR或RR-TB短程方案中的应用评估:

目前全球有数个贝达喹啉的短程治疗方案正在入组中[43]，世界卫生组织根据南非结核病项目的数据对含贝达喹啉的全口服短程化疗方案进行评估[44]。

南非的方案为:

4~6贝达喹啉-左氧氟沙星/莫西沙星-乙硫异烟胺-乙胺丁醇-吡嗪酰胺-高剂量异烟肼-氯法齐明/5左氧氟沙星/莫西沙星-乙胺丁醇-吡嗪酰胺-氯法齐明（4~6Bdq-Lfx/Mfx-Eto-E-Z-Hh-Cfz/5Lfx/Mfx-Cfz-Z-E），方案中使用贝达喹啉与含注射剂的标准短程方案相比，评估其安全性及是否能改善患者预后;

该方案排除了XDR-TB和重症肺外结核患者，且包括71%的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者。

结果显示，贝达喹啉替代注射剂的短程抗结核方案可显著改善MDR-TB或RR-TB患者的治疗成功率并显著降低失访率，上述方案适用于既往未暴露于二线药物且已证实对氟喹诺酮类药物敏感的患者。

无论患者是否合并HIV感染，治疗结局相似。

由于数据缺乏，仍需在试验性研究条件下对上述方案的疗效、安全性和耐受性及时评估。

世界卫生组织建议，对既往未接受过二线药物治疗（包括贝达喹啉）且无氟喹诺酮类药物耐药、非广泛结核病变或重症肺外结核的MDR-TB或RR-TB患者，首选含贝达喹啉的全口服短程化疗方案;

并建议在国家结核病防治规划中对这部分患者逐步停用含注射剂的短程化疗方案[36]。

在对MDR-TB或RR-TB患者进行含贝达喹啉全口服短程化疗前须进行快速药敏试验，特别注意须排除氟喹诺酮耐药患者。

3.贝达喹啉在特殊人群中应用的研究:

2018年一项荟萃分析结果显示，纳入统计的MDR-TB或RR-TB患者中HIV抗体阳性者占18.3%，HIV抗体阳性患者的病死率高于HIV抗体阴性患者，特别是未使用抗逆转录病毒药物的HIV抗体阳性患者的病死率高达29%，因此，HIV抗体阳性与MTB共感染的患者，应在抗结核治疗的同时治疗HIV感染[34]。

贝达喹啉可提高包括HIV感染患者在内的耐多药和广泛耐药结核病患者的生存率[45]。

根据世界卫生组织的建议[36]，在南非和其他低收入和中等收入国家，抗逆转录病毒疗法从常规的含依法韦伦的固定剂量联合方案改为2次/d的奈韦拉平，因为依法韦伦和贝达喹啉存在相互作用。

早期数据显示，在这种抗逆转录病毒治疗转换后，抗逆转录病毒治疗的依从性降低。

孕期妇女使用含有贝达喹啉方案的疗效显著高于不含贝达喹啉的方案，但孕妇使用贝达喹啉的安全性数据有限。

贝达喹啉暴露的新生儿平均体重低于贝达喹啉未暴露的新生儿，但两组新生儿出生后的体重增长差异无统计学意义。

其他不良妊娠结局[胎儿和新生儿死亡、早产（妊娠28~<

2>

五、贝达喹啉临床应用推荐

（一）适应证[1-3，19-27,30-36,42-44]

目前的适应证是在贝达喹啉2项Ⅱb期临床试验的基础上制定的，针对的是肺结核患者。

1.MD