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本报告共分4部分,包括干细胞治疗研究进展和治疗用间充质干细胞的制备及临床应用2篇综述和干细胞治疗技术安全性评估和大规模间充质干细胞培养技术评估2份技术评估报告,现将报告内容摘要如下:
一、我国干细胞治疗技术的整体发展水平
(一)基础研究
我国973、863计划、国家自然科学基金、国家发改委产业化计划等都从不同的层面上给予了干细胞研究大力支持,使得干细胞领域的发展取得了长足的进步,在动物克隆、人胚胎干细胞建系、体细胞核移植与重编程技术、成体干细胞分离纯化、培养扩增、定向诱导分化等领域有较好的技术积累,并且形成了一批具有国际水准的干细胞科研队伍。
大批海外人才也纷纷回国研究,带动了我国干细胞研究的发展,尤其在基础研究方面取得了可喜的成绩。
我国胚胎干细胞(ESC)研究相关文章的发表近年来增长较快,发表论文数占当年全球ESC论文数的比例从2000年的2.53%增长到2011年的9.15%。
2001年起,我国成为目前全球少数几个拥有人胚胎干细胞系建系能力的国家之一,并且已有超过10个实验室宣布获得了具有自主知识产权的人胚胎干细胞系。
中国到2008年在干细胞研究领域发表的论文数量达1116篇,在干细胞专利数量和发表的论文数量方面,中国都居世界第五位。
(二)临床研究和应用情况
我国干细胞治疗实践可追溯到20世纪60年代的骨髓移植,在治疗血液系统疾病方面取得了巨大的成功,目前造血干细胞移植已成为目前根治白血病的重要治疗方法之一。
2006年卫生部出台了《非血缘造血干细胞移植技术管理规范》和《非血缘造血干细胞采集技术规范》,保障了造血干细胞移植的规范开展。
自2009年卫生部医政司印发《医疗技术临床应用管理办法》,将干细胞治疗技术作为第三类医疗技术来管理以来,各类干细胞临床研究进入蓬勃发展阶段,尤其是间充质干细胞移植预防和治疗移植物抗宿主病(GVHD)、治疗心肌梗死、下肢血管病变、失代偿期肝硬化;
用自体骨髓干细胞、自体外周血干细胞治疗糖尿病足患者;
采用异基因脐带血有核细胞治疗自身免疫性疾病,如溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮等,均进行了有益的尝试,这些临床研究都走在国际的前列,在国内和国际杂志上发表了数以千计的文章。
军事医学科学院307医院采用"
MSC联合HSC移植"
明显降低了GVHD的发生率,并已获得解放军总后勤部三类医疗技术临床准入。
(三)干细胞的产业化
干细胞的产业化有着巨大的应用前景和经济价值,目前摆在我们面前的问题是调动一切资源加大对干细胞研究和应用的投入,完成基础研究向商业化转化的对接。
中国干细胞产业的发展总体上跟国际上的发展是旗鼓相当,从上游的存储到下游临床应用的完整产业链已初步形成。
目前国内从事干细胞产业的相关企业有数十家,如协和干细胞基因工程有限公司、北科生物科技有限公司、吉林大学通源生物工程有限公司等。
从我国的上市公司中并未有公司直接涉及干细胞研究开发领域,中源协和和金卫医疗都有子公司从事干细胞资源存储服务业务。
干细胞产业作为医药经济中新的增生点,获得了国内投资界的关注。
(四)干细胞库
我国干细胞保存及干细胞库建立较欧美国家稍晚,但发展迅速。
自1999年以来,卫生部相继颁布了《血站管理办法》、《脐带血造血干细胞库管理办法》和《脐带血造血干细胞库设置管理规范(试行)》等规范性文件,现已完成了“十二五”期间脐带血造血干细胞库(又称脐带血库)的规划设置,脐带血库质量控制及安全管理水平不断提高,脐带血造血干细胞临床应用不断规范。
已建成了以北京脐带血库为首的一批具有资质的脐带血库,培养了一大批人才,建立和创造了不同物种、不同来源的数千株成体干细胞系,引进了先进的ISO和GMP管理方法,并已建立基因操作技术、干细胞鉴定、临床级人胚胎干细胞系培养体系等技术平台,能够提供相关的技术咨询、技术培训、干细胞系鉴定等服务。
(五)干细胞治疗技术的安全性
通过对干细胞临床研究和应用中的死亡率、伤残率、不良反应的发生率、持续时间以及严重程度等危害事件的系统检索和分析,得出以下结论:
1)未经分化的胚胎干细胞移植后可以形成畸胎瘤;
2)诱导多能干细胞移植后约20%的后代会发生肿瘤;
3)异体造血干细胞移植最严重的常见不良反应是急慢性的移植物抗宿主病,影响移植的成功和病人的存活;
4)自体造血干细胞、间充质干细胞、神经干细胞、脂肪干细胞,均未见严重不良反应,未发现与移植有关的肿瘤形成,也未发生与移植有关的死亡,相对来说比较安全;
5)所有类型的干细胞移植,均有研究报道有轻微发热、皮疹、瘙痒和注射部位疼痛等,均不需要处理;
6)多数干细胞的临床研究尚处于研究阶段,病例数不够多,特别是干细胞不似药品,各项研究采用的制备方法、质量控制不尽相同,一项研究的数据不一定能全面反应所有同类干细胞的安全性,因此,干细胞的安全性需要随着干细胞研究的进展不断总结。
(六)间充质干细胞培养技术
通过对MSC培养技术相关文献进行综合分析,咨询专家和专家讨论的方式,对现有技术方法进行比较,得出以下结论:
1)间充质干细胞来源广泛,取材方便(可以来源于骨髓、脐带、脐带血,胎盘、脂肪等),其分离和培养技术成熟;
2)原始间充质干细胞数量很少,可以在体外实现大规模的培养,可以满足临床使用的数量级,并且可以实现长期保存而不改变生物学特性;
3)培养的细胞在8-10代以内安全稳定,无变异,未发现致瘤性,可以安全用于临床研究使用;
4)为了确保细胞的安全性和有效性,必须建立严格的质量控制,包括供体来源,培养过程的微生物检测,细胞表型、功能分析,细胞活性、数量以及基因稳定性检测等。
二、我国干细胞治疗技术与国外先进水平的差距及存在的主要问题
(一)基础研究方面
在干细胞专利数量和发表的论文数量方面,除了拥有超强科研实力的美国,中国与其他国家在成体干细胞研究领域的科研成果相差并不太大;
但是ESC相关论文平均每篇论文的引用次数远低于世界平均水平,说明我国ESC方面的研究基础还相对薄弱,与我国“胚胎大国”的地位十分不相称,资源没有充分利用。
(二)临床试验方面
与美国、欧洲等发达国家相比,中国干细胞临床实践的水平参差不齐、良莠并存。
尽管成体干细胞治疗已经在我国300余家医疗机构开展,范围涉及血液病、淋巴瘤、心肌梗塞、肝硬化、糖尿病、抗衰老美容等100多种疾病,但采用的干细胞来源不尽相同,干细胞制剂的制备技术和质量标准相差很大,干细胞临床使用的有效性和安全性缺乏系统的评价。
我国尚未建立统一细化的临床级干细胞的质检标准与质检受理单位,使得干细胞研究的质量和可信度无法保障;
干细胞临床研究与应用的审批规程和监管规则还没有形成,阻碍了干细胞研究从基础向临床的转化;
由于相应的监管法规在细则上的缺位,在利益驱动下,干细胞市场乱象丛生。
(三)干细胞产业化
国外干细胞药物领域的市场化大门已经打开,已有4个干细胞药物获批上市,包括韩国批准的3个:
急性心肌梗死治疗药物Hearticellgram-AMI、关节软骨缺损治疗药物CartiStem、治疗复杂性克隆氏病并发肛瘘的自体干细胞药物Cuepistem,以及加拿大批准的治疗儿童移植物抗宿主病的非处方间充质干细胞药物Prochymal。
之后新西兰医疗管理局和瑞士医药管理局也批准了Prochymal在这2个国家的上市销售权。
但是目前,中国尚未批准任何干细胞药物或产品上市,中国在2004年、2005年以及2006年共批准了三个干细胞药物进入临床试验阶段。
根据中国SFDA网站的查询信息,这三个药物分别是“骨髓原始间充质干细胞”、“自体骨髓间充质干细胞注射液”、“间充质干细胞心梗注射液”。
自2012年初国家卫生部和药监局联合发文进行干细胞临床研究与应用规范整顿工作以来,这3个干细胞药物的临床批件得到了重新确认,目前仍处在临床试验阶段。
除此之外,尚未开始受理审批其它任何干细胞项目。
由于美国在科研、法规和市场开拓方面的领先优势,目前大多数再生医学治疗或产品应用集中在美国和欧洲等发达国家。
由于我国干细胞治疗的监管审批体制没有明确,相关规范、标准没有细化,使得企业投资惧怕政策风险,处于观望地步,产业化进程缓慢甚至停滞。
(四)干细胞库
虽然人们对脐带血库有了一定共识并形成了一些约定俗成的标准操作,但其它干细胞库,包括间充质干细胞库,无论是国际还是国内,均没有公认的操作指南,其产品和检测标准的差异性均很大,不利于其临床效果的评价和后续分析。
同时中国并无明确的其它干细胞库的审批和监管规定。
三、对策建议
(一)继续政策支持包括胚胎干细胞和诱导多能干细胞在内的干细胞基础研究,深入探讨作用机理,鼓励干细胞分离、培养、冻存等方面的技术创新,为干细胞向临床转化夯实基础。
(二)尽快明确干细胞临床研究的监管主体,出台相应的法规和规范,对干细胞治疗实行审批管理,规范干细胞治疗技术的临床研究,为干细胞的产业化发展创造政策环境;
对已经进行的干细胞临床研究和应用行为进行客观、科学的评价。
对于试验设计科学严谨、研究质量可靠、结果可信的研究项目,支持其按照相应的规范和程序完成临床研究和注册,实现研究成果向临床应用的转化;
对于存在缺陷的临床研究项目,指出不足,鼓励其进行补充研究;
坚决制止那些根本没有科学依据和盲目进行的临床研究。
(三)出台切实可行的各类临床级干细胞制剂的质量标准,明确质检单位和受理流程;
鼓励开展大规模、多中心临床试验,以系统评价干细胞治疗技术的安全性和有效性;
从体制、机制上鼓励支持有基础、有前景的成体干细胞临床研究尤其是某些具有确切疗效的间充质干细胞临床试验。
(四)明确干细胞临床研究结束以后的监管单位和政策走向、明确干细胞临床应用的准入门槛和审批程序,以吸引企业投资、真正促进干细胞产业化的发展。
(五)建立间充质干细胞库、胚胎干细胞库、牙髓干细胞库和精子库的国家标准,尽快明确这些干细胞库的审批和监管规定;
借鉴国外干细胞库管理的先进经验,充分发挥行业协会的作用,加强行业自律,支持行业协会开展干细胞库的认证工作;
建立细胞建系、培养及生物安全性检测的临床级标准;
搭建国家干细胞库综合信息管理软件平台,与干细胞库网站对接,实现细胞、试剂等所有资源的信息化、网络化管理。
治疗用间充质干细胞的制备及临床应用
一、间充质干细胞概述
间充质干细胞是一种具有多向分化潜能的干细胞,在胚胎发育中来源于中胚层,小鼠的胚胎发育10天后开始出现,之后几乎分布于机体的所有器官与组织中。
成体MSCs主要存在于骨髓,脂肪,骨膜下以及各个器官和组织中的血管周围。
MSCs具有分化为多种中胚层细胞系的潜能,包括成骨细胞,脂肪细胞,软骨细胞,基质细胞,成纤维细胞,肌腱细胞等。
在机体正常的损伤修复过程中,MSCs可以在趋化因子的诱导下,招募至损伤部位,在局部增殖、分化,并通过旁分泌作用参与损伤修复与组织再生。
MSCs来源广泛且没有伦理限制,易于分离和体外扩增,在经过多次分裂传代后仍保持多向分化潜能,至今为止的临床试验研究未发现MSCs有严重副作用,因此,MSCs是一种非常理想的细胞治疗和再生医学的种子细胞。
MSCs的研究历史可以追溯到十九世纪,Cohnheim推测来源于骨髓的纤维细胞参与了远端的损伤修复;
二十世纪初,Maximow描述了胚胎形成时期间质细胞和新生造血细胞存在密
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