第2章猪免疫系统.doc
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免疫系统
第2章免疫系统
JamesA.Roth和EileenL.Thacker
免疫系统包含多种成分,这些成分相互协作使机体免受感染。
一般可将这些成分划分为非特异性(天然或先天性)免疫防御机制和特异性(适应性或获得性)免疫防御机制。
非特异性防御机制可针对任何抗原,不具备抗原特异性,存在于正常动物体内而不需要先与抗原接触,而且能对感染因子做出快速应答。
非特异性免疫系统主要包括补体、抗微生物肽(抗菌肽/抗菌蛋白肽)、吞噬细胞(巨噬细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、自然杀伤细胞及一些类型的干扰素。
这些成分在接触抗原的最初几天特异性免疫应答形成之前对感染的控制非常重要,并且对引导免疫系统产生体液和细胞免疫应答也很重要。
B淋巴细胞和T淋巴细胞及其产物构成了特异性免疫应答系统。
此抗原驱动系统在初次接触抗原后的2~3周才可达到最适功能状态。
由于免疫记忆,一旦第二次接触到同样的抗原,特异性免疫应答系统立即做出反应并迅速发挥作用。
B淋巴细胞、T淋巴细胞增强对疾病抵抗力的另一个主要机制是通过激活非特异性防御机制(吞噬细胞、自然杀伤细胞及补体)而使之更加有效。
对免疫系统和养殖者来讲,给黏膜表面及新生仔猪提供免疫力尤其困难。
我们将对这些特殊问题的性质以及通过免疫接种提高黏膜表面和新生仔猪的免疫力的一般原则做相应的论述。
如果因应激、病毒感染、免疫毒性物质或营养因素而造成免疫抑制,那么先天性免疫应答就不会达到最佳功能状态。
此外,也可造成特异性免疫应答形成缓慢或效力不足,从而不能充分控制初次或再次侵染机体的病原,最终导致疾病的发生。
而如果免疫系统末受损害,这些感染因素通常会被控制。
免疫系统对于猪免受一些感染性或肿瘤性疾病,具有强大的保护力。
如果免疫系统受到过度刺激或调节不当,将会导致超敏反应。
感染、免疫接种、环境或日粮中的抗原,甚至机体正常组织都有可能导致超敏反应的发生。
免疫系统生理
天然防御机制
物理、化学及微生物屏障机体表面的物理、化学及微生物抗感染屏障是抵抗疾病的一个重要组成部分。
这些因素包括鳞状上皮细胞、杀菌脂肪酸、正常菌群、黏膜及粘液,低pH、胆汁及多种酶类。
有关抗感染的物理、化学和微生物屏障的详细资料见论述各器官系统的章节。
抗微生物肽是形成化学屏障,把感染局限在表皮,与侵染机体的外来细菌作斗争的一类重要分子。
在真核生物中已发现750多种,科学家们积极研究试图用这类物质在抗微生物临床治疗中替代抗生素,在猪中已至少报道了14种抗微生物肽(Brogden等,2003)。
抗微生物肽是带正电的短肽,不同的短肽具有不同的结构和抗微生物活性,他们主要分布在黏膜表面和吞噬细胞中,有些位于其他组织中。
许多针对革兰氏阴性、阳性细菌以及真菌具有广谱活性,有的是窄谱。
一些抗微生物肽的浓度可随炎症反应和感染程度的加剧而增加(Brogden等,2003)。
补体补体系统是一类似于凝血系统的酶联反应系统,至少由20多种血清蛋白组成。
在级联系统中,首先被激活的第一种成分又激活下一种成分,如此顺序,直到反应终止,因为级联反应中有酶的参与,因而反应在行进过程中被极大的放大了。
哺乳动物补体系统成分可被分成不同的群:
经典途径、替代途径、甘露糖结合(MB)途径,攻膜复合物和调节蛋白。
补体系统对于介导炎症反应及控制细菌感染很重要。
在变态反应及超敏反应中,补体系统也扮演着重要的角色。
经典途径主要由抗原抗体复合物(IgG和IgM)启动。
替代途径亦可被抗原抗体复合物(IgA和IgE)活化,也可被某些细菌产物如内毒素或组织受损释放的蛋白酶所激活。
MB途径识别细菌表面不同于宿主细胞的特异性分子。
通过这三种途径,补体第三种成分(C3)裂解,并开始形成膜攻击复合物。
补体系统具有多种生物活性。
任何途径的活化都可引起血管扩张和通透性增加,从而导致血清成分(包括抗体和补体)进入组织,协助控制感染。
活化过程中产生的补体成分具有趋化性,可吸引吞噬细胞到达感染部位,它们还可包被或调理感染因子,使之更易于被吞噬细胞吞噬,补体攻膜途径的一个非常重要的功能是破坏细胞膜,包括一些细菌的细胞膜。
补体系统对介导炎症及控制细菌感染非常重要。
然而,由于活性太强,如果在激活过程中调控不当,就会引起严重甚至是危及生命的损伤。
因此,血清中才出现了众多的补体调控因子,这些因子可协助调控和终止已经启动的补体反应。
Toll-蛋白样受体Toll-蛋白样受体(TLRs)是天然免疫的关键组分(Check2004;Cullor1992),是一类细胞表面分子,可与微生物的多种分子结合,例如脂多糖、肽聚糖、CpG丰富的非甲基化寡核苷酸、双链RNA。
他们是早期对微生物侵染应答的主要检测方法。
Toll-蛋白样受体与微生物组分结合启动炎症反应,从而活化了其他的天然免疫应答并启动了获得性免疫应答反应。
细菌疫苗佐剂通过与Toll-蛋白样受体结合增强了对疫苗的免疫应答,在猪中已发现了至少3种TLRs,很可能还有更多的TLRs存在于猪体内。
吞噬细胞吞噬细胞的功能是吞噬、杀死和消化入侵的细菌。
此外,它们还在控制病毒和真菌感染,消灭癌变细胞中扮演重要角色。
吞噬细胞主要有两种类型:
①粒细胞(多形核白细胞),包括嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。
②单核吞噬细胞,包括血液循环中的单核细胞和在组织中定居的巨噬细胞。
所有这些类型的细胞都有吞噬性,我们将在下面描述嗜中性粒细胞的功能。
此外,巨噬细胞还能够加工处理抗原并将其递呈给淋巴细胞以启动或协助细胞免疫应答和体液免疫应答。
粒细胞嗜中性粒细胞产生于骨髓并被释放到血液中,然后进入组织,其在血流中的半衰期约为8h。
健康个体的嗜中性粒细胞主要由肠道和肺脏排出。
猪大肠杆菌感染时,嗜中性粒细胞可迅速游动,进入肠道(Sellwood等,1986)。
循环中的嗜中性粒细胞通过与毛细血管内皮细胞疏松结合而趋于移入毛细血管中。
猪嗜中性粒细胞似乎更易移入肺部毛细血管(Ohgami等,1989)。
嗜中性粒细胞的主要功能是吞噬和破坏入侵的微生物。
嗜中性粒细胞为执行此功能有着十分精细的结构,利用多种机制破坏微生物。
为更有效地发挥这些功能,嗜中性粒细胞必须首先接近入侵微生物,这可通过趋化作用吸引嗜中性粒细胞到达作用位点。
趋化因子可直接由某些微生物产生,或由某种补体成分裂解产生,或由感染或炎症部位的致敏淋巴细胞产生并释放。
趋化因子从释放位点扩散并形成一个浓度梯度,当到达毛细血管时,会导致内皮细胞膜和嗜中性粒细胞膜增加粘附蛋白的表达,然后嗜中性粒细胞就会粘附到内皮细胞上并通过外渗作用离开毛细血管。
一旦进入组织即会沿着趋化因子浓度梯度向趋化因子的产生部位移动,这样便到达了感染部位。
如果微生物易于被吞噬,它们即开始吞噬活动。
但大多病原微生物在被吞噬之前,需经一个调理过程。
细菌可通过特异的抗体和/或补体结合在其表面而被调理。
调理作用使病原微生物易于被吞噬。
当嗜中性粒细胞与经调理的颗粒相接触时,便伸出伪足将其包围,并通过吞噬过程将其摄入。
被内化的颗粒位于一个称为吞噬体的有膜包裹的囊泡中。
嗜中性粒细胞胞浆中含有两种类型的有膜溶酶体(颗粒):
①初级或嗜天青颗粒,②次级或特异性颗粒。
这些溶酶体中含有大量的水解酶,这在猪嗜中性粒细胞中已被定量(Chibber和Castle,1983),至少有6种阳离子抗菌肽对嗜中性粒细胞的杀菌活性起重要作用(Kokryakov,1993;Shi等,1994;Storic等,1994;Zanett等,1994)。
颗粒被吞噬形成吞噬体后,嗜中性粒细胞即开始裂解(degranulate)活动。
一些溶酶体将与吞噬体融合,并释放其内容物到吞噬体中,抗菌肽通过改变细菌细胞膜通透性而发挥作用。
嗜中性粒细胞在炎症部位很快死亡,然后水解酶被释放出来,造成炎性反应和组织损伤。
嗜中性粒细胞另一强有力的杀菌机制是借助于氧化代谢反应。
当嗜中性粒细胞受到经调理颗粒刺激时,爆发一系列氧化代谢反应,导致一些含氧基团的生成:
尤其是过氧化氢(H202)、超氧阴离子(02—)、羟自由基(OH。
),也许还会产生单重态氧(1O2),所有这些成分都可摧毁微生物。
吞噬后形成的H202,也可在初级颗粒释放的髓过氧化物酶的催化下与卤族阴离子发生反应。
此反应是嗜中性粒细胞杀菌机制中最有力的反应之一,同时也具有杀真菌和杀病毒作用。
嗜中性粒细胞还可通过一种称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)的机制来控制某些病毒的感染。
抗体在嗜中性粒细胞和被病毒感染细胞之间架起了一座桥梁,便于嗜中性粒细胞摧毁病毒感染细胞。
虽然人们尚未了解这种破坏细胞的机制,但推测涉及到膜与膜之间的直接相互作用。
猪的嗜中性粒细胞在ADCC中非常活跃,即使胎猪和新生仔猪也是如此(Yang和Schultz,1986;Zarkower等,1982)。
嗜酸性细胞与嗜中性粒细胞具有相同的吞噬及代谢功能,但程度有所不同。
虽然嗜酸性细胞在杀菌方面不如嗜中性粒细胞有效,但它对于宿主抗寄生虫感染的组织寄生阶段非常重要。
嗜酸性细胞的胞吐作用强于胞吞作用。
它能有效地吸附并杀死那些太大不易被吞噬的移行的寄生虫,此外,嗜酸性粒细胞还在控制某些类型的过敏反应中发挥重要作用。
单核吞噬细胞单核吞噬系统由血循环中的单核细胞、定居于组织的固定巨噬细胞、游走巨噬细胞以及树突状细胞组成。
单核细胞由骨髓产生后释放入血,进入组织后分化成巨噬细胞和树突状细胞。
固定巨噬细胞沿毛细血管(尤其在肺)内皮排列,或存在于脾、骨髓、淋巴结等器官的窦腔中。
组织巨噬细胞对捕获和清除来源于血流及淋巴中的外源抗原很重要。
游走巨噬细胞源于血液中的单核细胞,在全身各组织中均有分布。
在某些部位,它们分化成特殊类型的巨噬细胞,如神经系统中的神经胶质细胞、皮肤中的郎格罕氏细胞、肝脏内的枯否氏细胞。
树突状细胞由造血祖细胞分化而成,以成熟前状态停留在全身各处,辅助将抗原递呈给淋巴细胞,尤其是T细胞。
树突状细胞一旦吞入外来物,就被激活,向外周淋巴器官迁移,并分化成熟,使T细胞激活并分化。
巨噬细胞具有上述嗜中性粒细胞的一切活性,人们称巨噬细胞为机体的第二道防线。
它们一般较晚到达炎症部位,在与微生物接触的头几分钟不像嗜中性粒细胞那样作用强,然而巨噬细胞比嗜中性粒细胞作用更持久。
也正因为这种持续耐久的活力,它们才能杀死某些嗜中性粒细胞无能为力的细菌。
这一点在巨噬细胞受到T淋巴细胞分泌的细胞因子激活时尤其如此。
巨噬细胞和树突状细胞的一个非常重要的功能是抗原加工和递呈。
这在启动细胞免疫应答和有效的抗体应答是关键性的一步。
随后我们将具体描述这两种细胞与抗原及T、B淋巴细胞之间的相互作用。
肺泡巨噬细胞吞噬吸入的颗粒,包括可能遇到的少量细菌(Chitko-mckown等,1991)。
吞噬颗粒后,它们或通过黏膜纤毛的向上摆动经由呼吸道排出,或者通过肺泡上皮细胞间隙移出肺泡,并经淋巴转至附近的淋巴结。
在那里它们将捕获的抗原递呈给淋巴细胞启动免疫应答。
肺血管内巨噬细胞粘附于肺血管内皮细胞上(Chitko-Mcknown和Blecha,1992;Winkler,1988;Winker和Cheville,1987)。
它们在猪和其它一些动物中非常重要,且被认为在将感染因子清除出血液中起着重要作用。
肺血管内巨噬细胞的首要机能是防御败血症,而非防止呼吸道疾病的发生。
他们能够有效地清除血液中的细菌(尤其是革兰氏阴性菌或游离内毒素),肺血管内巨噬细胞可以释放细胞因子和花生四烯酸,从而有助于肺部炎症反应的发生(Bertram,1986;Crocker等,1981a,b)。
自然杀伤细胞自然杀伤(NK)细胞是天然免疫系统的淋巴样细胞,它们无需抗原刺激就可杀死众多有核细胞。
由于胞质中存在的颗粒,NK细胞在许多生物中也被称为大颗粒淋巴细胞,自然杀伤细胞在大多数动物属于无表面标志细胞类群,因为它们与B细胞、T细胞和巨噬细胞有着明显的区别。
大多数动物的NK细胞表面具有IgG
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