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101病毒性肝炎
4.肝病面容(hepaticfacies)面颊瘦削,面色灰褐,面部可有褐色色素沉着,有时可见蜘蛛痣。
见于慢性肝脏疾病。
病毒性肝炎
病毒性肝炎(viralhepatitis)是由多种肝炎病毒引起的,以肝脏损害为主的一组全身性传染病。
按病原学分类目前有甲型肝炎(hepatitisA)、乙型肝炎(hepatitisB)、丙型肝炎(hepatitisC)、丁型肝炎(hepatitisD)和戊型肝炎(hepatitisE)。
各型病毒性肝炎临床表现相似,以疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常为主,部分病例出现黄疸。
甲型1和戊型5经粪-口途径传播,主要表现为急性肝炎;
乙型、丙型、丁型主要经血液、体液等胃肠外途径传播,大部分患者呈慢性感染,少数病例可发展为肝硬化和肝细胞癌。
[病原学]
HAV
HBV
HCV
HDV
HEV
基因组
ssRNA
7.4kb
dsDNA
3.2kb
ssRNA
9.4kb
ssRNA
1.78kb
ssRNA
7.5kb
分科分属
小RNA病毒科嗜肝RNA病毒属
嗜肝病毒科
黄病毒科丙型肝炎病毒属
沙粒病毒科δ病毒属
野田村病毒科戊肝病毒属
大小形态
27nm,球形
42nm,球形
55nm,球形
36nm,球形
33nm,球形
抵抗力
强
强
弱
?
?
病毒性肝炎的病原体是肝炎病毒,目前已证实甲、乙、丙、丁、戊五型肝炎病毒是病毒性肝炎的致病因子。
GB病毒-C(GBvirus-C,GBV-C)(庚型肝炎病毒)、输血传播病毒(transfusiontransmittedvirus,TTV)、Sen病毒(Senvirus,SENV)等是否引起病毒性肝炎未有定论,亦不排除仍有未发现的肝炎病毒存在。
一些病毒如巨细胞病毒CMV、EB病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒RV、黄热病毒YFV、严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒等感染亦可引起肝脏炎症,但这类病毒所致的肝炎是全身感染的一部分,不包括在“病毒性肝炎”的畴。
(一)甲型肝炎病毒
HAV直径27~28nm,无包膜,球形,含单正股线状RNA。
HAV只有1个血清型和1个抗原抗体系统。
IgM型抗体仅存在与起病后3~6个月之,是近期感染的标志。
IgG型抗体可保存多年,是既往感染的标志。
甲型肝炎病毒(hepatitisAvirus,HAV)是1973年由Feinstone等应用免疫电镜方法在急性肝炎病人的粪便中发现的,1987年获得HAV全长核苷酸序列。
1981年HAV归类为肠道病毒属72型,但由于其在生化、生物物理和分子生物学的特征与肠道病毒有所不同,1993年将HAV归类于微小RNA病毒科(picornaviridae)中的嗜肝RNA病毒属(heparnavirus),该属仅有HAV一个种。
HAV是一种直径27~32nm(纳米)大小的20面对称体颗粒,表面有32个亚单位结构,称为壳粒。
HAV无包膜,电子显微镜下可见有实心的和空心的两种颗粒,实心颗粒为完整的HAV,有传染性;空心颗粒为未成熟的不含RNA的颗粒,有蛋白衣壳,具有抗原性,但无传染性。
HAV基因组为单股线状RNA,全长为7478个核苷酸。
根据核苷酸序列的同源性,可将HAV分为7个基因型,其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ型来自人类,Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型来自猿猴。
目前我国已分离的HAV均为Ⅰ型。
在血清型方面,能感染人的血清型只有1个,因此只有1个抗原抗体系统,感染后可产生IgM型和IgG型抗体。
HAV对外界抵抗力较强,耐酸碱,室温下可存活1周,干粪中25℃能存活30天,在贝壳类动物、污水、淡水、海水、泥土中能存活数月。
加热60℃30分钟仍具有传染性,80℃5分钟或100℃1分钟才能完全灭活,在-20℃~-70℃数年后仍有感染力,在甘油-80℃可长期保存。
对有机溶剂较为耐受,在4℃20%乙醚中放置24小时仍稳定,对甲醛、氯等消毒剂与紫外线敏感。
许多灵长类动物,如黑猩猩、狨猴、狒狒、恒河猴、猕猴、短尾猴等均对HAV易感。
1979年Provost等在狨猴原代肝细胞中培养HAV获得成功。
目前体外培养主要用亚历山大(Alexander)肝癌细胞、二倍体成纤维细胞、猴肾细胞等,细胞培养中HAV生长复制缓慢,滴度低,很少释放到细胞外,一般不引起细胞病变,经多次传代后,HAV的致病性大大减弱甚至消失,据此已制备出HAV减毒活疫苗。
(二)乙型肝炎病毒
1965年Blumberg等首次报道澳大利亚抗原,1967年Krugman等发现澳大利亚抗原与肝炎有关,故称其为肝炎相关抗原(hepatitisassociatedantigen,HAA),1972年世界卫生组织(WHO)将其定名为乙型肝炎表面抗原(hepatitisBsurfaceantigen,HBsAg)。
1970年Dane等在电镜下发现乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)完整颗粒,称为Dane颗粒。
1979年Galibert测定了HBV全基因组序列。
HBV是嗜肝DNA病毒科(hepadnavirus)正嗜肝DNA病毒属(orthohepadnavirus)的一员,该属其他成员包括土拨鼠肝炎病毒(woodchuckhepatitisvirus,WHV)与地松鼠肝炎病毒(groundsquirrelhepatitisvirus,GSHV)。
1.形态与生物学特性
在电镜下观察,HBV感染者血清中存在三种形式的颗粒:
①大球形颗粒,又名Dane颗粒,为完整的HBV颗粒,直径42nm,由包膜与核壳组成,包膜为脂蛋白,厚7nm,含HBsAg、糖蛋白与细胞脂质;核心直径27nm,含环状双股DNA、DNA聚合酶、核心蛋白;
②小球形颗粒,直径22nm;
③丝状或核状颗粒,直径22nm,长100~1000nm。
后两种颗粒由HBsAg组成,为空心包膜,不含核酸。
血清中一般情况下小球形颗粒最多,Dane颗粒最少。
HBV的抵抗力很强,对热、低温、干燥、紫外线与一般浓度的消毒剂均能耐受。
在37℃可存活7天,56℃6小时,—20℃可保存20年。
100℃10分钟或65℃10小时可使HBV传染性消失,对0.2%新洁尔灭与0.5%过氧乙酸敏感。
对HBV易感的动物很局限,黑猩猩是较理想的动物模型。
体外培养HBV尚未取得满意效果,通过HBVDNA转染获得的肝癌细胞系(如HepG2.2.15)是目前较常用的细胞模型,它可支持完整病毒的复制和病毒蛋白的分泌。
2.基因组结构与编码蛋白HBV基因组结构独特而精密,由不完全的环状双链DNA组成,两条链长度不等,长链(负链)约含3200个碱基对(bp),短链(正链)的长度可变,相当于长链的50%~80%。
HBV基因组中4个开放性读框(openreadingframe,ORF)均位于长链,分别是S区、D区、P区和X区,其中S区完全嵌合于P区,C区、X区和P区部分相互重叠,ORF重叠的结果是使HBV基因组利用率高达150%。
见图3-1-1。
包膜S区编码前S1蛋白(pre-S1),前S2蛋白(pre-S2)与HBsAg。
前S蛋白有很强的免疫原性。
HBsAg的抗原性较复杂,有一个属特异性的共同抗原决定簇“a”和至少两个亚型决定簇“d/y”和“w/r”,据此将HBsAg分为多个亚型,主要亚型是adw,adr,ayw和ayr。
各地区的亚型分布有所不同,我国长江以北adr占优势,长江以南adr和adw混存。
根据HBsAg抗原性进行的分型与基因分型并不完全一致,分型在流行病学上有一定意义。
核心+分泌C区由前C基因和C基因组成,前C基因开始编码的蛋白质经加工后分泌到细胞外即为乙型肝炎E抗原(hepatitisBeantigenHBeAg),C基因开始编码的蛋白质为乙型肝炎核心抗原(hepatitisBcoreantigen,HBcAg)。
在HBV感染者中,前C基因1896位核苷酸是最常发生变异的位点之一,变异后导致蛋白表达终止,不能产生HBeAg,形成HBeAg阴性的前C区变异株。
P区是最跃的ORF,编码多种功能蛋白,包括反转录酶/DNA聚合酶、RNA酶H等,参与HBV的复制。
X区编码X蛋白,即HBxAg(hepatitisBxantigen),X蛋白能激活多种调控基因,促进HBV或其他病毒(如艾滋病病毒)的复制。
另外,HBxAg在原发性肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)的发生中可能起重要作用。
图3-1-1HBV基因组结构与编码蛋白
HBV基因组易突变,S基因突变可引起HBsAg亚型改变与HBsAg阴性的HBV感染,前C区与C区启动子变异可引起HBeAg阴性的HBV感染,C区突变可致抗HBc阴性的HBV感染,P区突变可导致复制缺陷或复制水平的降低。
根据基因组序列的差异可将HBV分为A、B、C、D、E、F、G等基因型。
HBV基因组变异除了影响血清学指标的检测外,可能与疫苗接种失败、肝炎慢性化、重型肝炎和HCC的发生等有关。
(三)丙型肝炎病毒
HCV在血液中浓度极低,未能在电镜下直接观察到HCV病毒颗粒,但可观察到基本相似的HCV病毒样颗粒(virus-likeparticles,VLPs)。
丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)是1989年经分子克隆技术发现的,归为黄病毒科(flaviviridae)丙型肝炎病毒属。
HCV是一种真径30~60nm的球形颗粒,外有脂质外壳、囊膜和棘突结构,有由核心蛋白和核酸组成的核衣壳。
HCV基因组为单股正链RNA,全长约9.4kb(千碱基),基因组两侧分别为5'和3'非编码区,中间为ORF,编码区从5'端依次为核心蛋白区(C),包膜蛋白区(E1,E2/NS1),非结构蛋白区(NS2,NS3,NS4,NS5)。
C区编码的核心蛋白与核酸结合组成核衣壳。
E1、E2/NS1区编码的包膜蛋白为病毒外壳主要成分,可能含有与肝细胞结合的表位,推测其可刺激机体产生保护性抗体。
NS3基因区编码螺旋酶和蛋白酶,NS3蛋白具有强免疫原性,可刺激机体产生抗体,在临床诊断上有重要价值。
NS5区编码依赖RNA的RNA多聚酶,在病毒复制中起重要作用。
HCV基因组具有显著的异质性,同一基因组不同区段变异程度有显著差别。
E2/NS1区变异程度最大,此区含有两个高变区(HVR1/HVR2)。
同一病例存在准种(quasispecies),即HCV感染宿主后,经一定时期,在感染者体形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群。
根据基因序列的差异,目前可将HCV分为6个不同的基因型,同一基因型中可再分为不同亚型。
基因型分布具有明显地域性,我国以1b型为主。
HCV对有机溶剂敏感,如10%氯仿可杀灭HCV。
血清经100℃5分钟或60℃10小时或1/1000福尔马林37℃6小时熏蒸等均可使HCV传染性丧失,血制品中的HCV可用干热80℃72小时或加变性剂使之灭活。
黑猩猩对HCV易感,是较好的动物模型。
体外细胞培养非常困难,尚无较满意结果。
(四)丁型肝炎病毒
1977年在HBsAg阳性肝组织标本中发现δ因子,1983年命名为丁型肝炎病毒(hepatitisDvirus,HDV)。
HDV呈球形,直径35~37nm。
HDV是一种缺陷病毒,其复制、表达抗原与引起肝损害需要HBV的辅佐。
核心:
病毒基因组和抗原所组成的核糖核蛋白体
包膜:
嗜肝DNA病毒表面抗原(人类为HBsAg)
HDV基因组为单股环状闭合负链RNA,长1679bp,其二级结构具有核酶(ribozyme)活性,能进行自身切割和连接。
HDAg是HDV惟一的抗原成分,因此HDV仅有一个血清型。
黑猩猩和美洲土拨鼠为易感动物。
(五)戊型肝炎病毒
HEV病毒颗粒呈球状,无包膜,表面不规则,直径27-34nm,在胞浆中装配,呈晶格状排列,可形成包涵体。
1983年采用免疫电镜在病人粪便中观察到戊型肝炎病毒(hep
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