医药生物制剂出口专题分析报告Word文档格式.docx
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2017年6月,CFDA正式加入ICH,标志着国际社会对中国政府药品审评审批改革和中国医药产业的认可,有利于中国医药行业在研发、监管等各方面与国际接轨。
近期的许多药审政策,如“中国版橙皮书”《中国上市化学药品目录集》第一批收录品种的发布、《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法》(征求意见稿)、《关于调整药物临床试验审评审批的公告(征求意见稿)》、两部关于eCTD的征求意见稿(《药品电子通用技术文档机构(征求意见稿)》、《化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则(征求意见稿)》)等等,均与美国FDA进行了接轨。
从美国每年获得的ANDA文号来看,印度企业在2001年每年获批的ANDA仅有十几个,占比不到10%,之后每年获得ANDA文号迅速增长,目前超过20%。
ANDA证书数量的增长表明印度仿制药企业发展迅猛。
未来随着中国药企研发能力的提升、鼓励优质药品,中国企业出海ANDA也将逐步提升。
图表2:
美国仿制药市场竞争格局,印度企业崛起
图表3:
美国ANDA获批,印度企业崛起
在以上背景下,了解美国的仿制药申报、药品生命周期管理的来龙去脉,一方面有利于我们洞悉国内制剂出口药企的护城河;
另一方面,在药审与国际化接轨的背景下,有利于把握未来政策方向和趋势。
二、美国制药工业相关法案历史
2.1、1962年之前:
宽松管理
1962年之前,仿制药企业只需要在创新药专利过期后,向FDA提交已批准的创新药(NDA)申请信息和公开发表的医学文献资料证明药品安全性,FDA便可批准仿制药上市。
2.2、1962年:
《Kefauver-Harris修正案》
1961年,用于抑制妊娠反应的药物“反应停”(Thalidomide)被证实使46个国家的超过一万名新生儿出现畸形。
尽管美国孕妇因FDA拒绝批准反应停在美国上市从而逃过一劫,但是这引起了公众对药品安全性的关注,从而导致了1962年《Kefauver-Harris修正案》的通过。
该修正案要求仿制药也必须和创新药一样,进行同样的临床研究证明其安全性和治疗效果。
高昂的临床试验费用使仿制药企业望而却步,在1962年-1983年,将近150个专利过期的创新药没有仿制药竞争。
此外,仿制药要等到品牌药的全部专利过期后才能开始研制申报,从专利过期到仿制药上市平均时间需要3年,极大延缓了仿制药的上市。
2.3、1984年:
《Hatch-Waxman法案》
直到1983年,美国市场仅有35%创新药有仿制药竞争,且市场份额均很小。
药品市场的几个参与方均对现状颇为不满:
美国政府、保险公司和公众:
面对昂贵的创新药和日益增长的医疗保险费用,希望能尽快制定有效的仿制药法规,促使仿制药的尽快上市。
创新药企:
由于日趋严格的医药法规,使得创新药审批时间不断延长。
尽管美国专利保护期有20年,但从药物专利登记到商品化往往需要约十年时间,缩短的“有效专利期”使创新药企用高价来对自己进行补偿。
1984年,美国的共和党众议员OrenHatch和民主党参议员HenryWaxman联合提出《药品价格竞争与专利期补偿修正案》(即“Hatch-Waxman法案”),并被国会通过。
国会希望达到的目的主要有二:
其一,鼓励创新药企的研发;
其二,促进仿制药尽快上市。
对于创新药企,该法案允许药品专利获得5年的延长,并由FDA酌情授予市场独占期,以补偿药品在研发和审批过程中损失的时间。
对于仿制药企,
(1)减免了NDA已进行的临床前动物独立试验和人体临床研究,可用生物等效性试验替代,简化了仿制药的审批程序,这个简化了的程序被称为“简化新药申请”(AbbreviatedNewDrugApplication,简称ANDA)。
(2)仿制药可在专利到期前挑战创新药的专利,首次挑战成功的仿制药将获得180天市场独占期。
nHatch-Waxman法案的影响:
Hatch-Waxman法案的通过促进了仿制药行业的蓬勃发展,与1983年仅有35%创新药有对应仿制药相比,目前几乎所有创新药均有仿制药与之竞争。
1984年,仅有13%的处方使用仿制药,2006年该比例达到66%,2012年达到84%。
据OrenHatch提供的数据,通过仿制药的使用,美国每年可节约医药费100亿美元。
图表4:
美国仿制药与品牌药销售额
图表5:
美国仿制药与品牌药销售量
图表6:
美国仿制药销售
Hatch-Waxman法案对美国制药行业产生了深远的影响,为美国人民带来了更多的仿制药,但这并未给创新药企与仿制药企的矛盾放上休止符,反而促发了双方更多的博弈。
三、Hatch-Waxman法案具体介绍
3.1、Bolar条款:
仿制药的“安全港”
美国专利法导致仿制药企不能提前研发:
美国专利法规定在专利保护期间,任何人不许对受保护产权进行“制造”、“使用”、“销售”活动。
由于仿制药研发涉及“制造”,根据专利法,仿制药须在专利过期后方可进行研发。
导火索:
1984年,Bolar公司在Roche一款安眠药有效成分专利到期前即进行仿制药实验,Roche公司对其行为提起了专利侵权诉讼,美国联邦巡回上诉法院判定Bolar侵权。
若在创新药专利到期后方能进行仿制药研发,会将创新药的有效专利期无形中延长2~3年,这引发了仿制药企的极大不满,本案也可视为Hatch-Waxman法案的导火索。
Hatch-Waxman法案的“Bolar条款”
允许创新药的专利到期前进行仿制药的研发。
该条款随后别编入美国法典35U.S.C.§
271(e)
(1)中,“……如果单纯是为了完成和递交药品、兽用药与生物制品制造、使用和销售的联邦法律所要求的合理相关信息的应用,不构成侵权”。
也被称为美国专利法的“Bolar条款”或“安全港条款”。
值得注意的是,这一条款在其他任何行业都是不被允许的。
此后,美国法院对“Bolar条款”的适用范围采取了越来越宽松的解释:
将“专利产品”扩大到除了药品以外的医疗设备;
只要是为了收集FDA审批所需数据,均属于“合理相关”的范畴;
美国最高法院还判定“Bolar条款”不仅限于对人类进行的实验,在动物身上做的实验同样适用;
“Bolar条款”甚至可应用在早期药品筛选中(考虑到其高失败率,许多信息甚至都不会提交给FDA)。
影响:
“Bolar条款”使得在创新药的专利过期后,通过ANDA审批的仿制药即可上市,大大提早了公众们能够买到较为低价的仿制药的时间。
3.2、简化新药申请(ANDA):
大大节约了仿制药企的时间和财力
如前所述,ANDA大大节约了仿制药企的时间和财力。
之所以称之为“简化新药申请”,是因为仿制药企无需花费巨资进行动物实验和临床试验来证明安全性和有效性,而只需证明仿制药与创新药的生物等效性(Bioequivalence,简称“BE”)即可。
图表7:
NDA与ANDA审批内容比较
图表8:
ANDA审批流程图
3.3、仿制药的进攻:
专利挑战与首仿药180天市场独占期
橙皮书(OrangeBook)
Hatch-Waxman法案要求FDA出版经安全性和有效性批准的所有药品名单,收录经由FDA审批的全部药品。
FDA出版了《经过治疗等效性评价批准的药品》(ApprovedDrugProductswithTherapeuticEquivalenceEvaluations),由于最初出版时其封面为橙色,因此简称“橙皮书”。
橙皮书内容:
橙皮书列示了所有被FDA批准的药品,以及它们的审批通过日期、各项专利及独占期等。
因此橙皮书的出版达到了2个目的:
将所有药品按照治疗等同性分类,方便医务人员参考;
方便仿制药企业依据橙皮书提交仿制药申请。
橙皮书中的专利由创新药企提供,FDA将专利列示在橙皮书中。
若在以上期限过后提交,专利仍可被列示,但已申报的ANDA不必对“晚列示的专利”进行第四段声明。
因此,“晚列示的专利”只能阻止“晚列示”之后的ANDA获批。
专利声明及专利挑战
在提交ANDA时,对于橙皮书上参照药所列示的专利,仿制药公司须提交以下四种声明之一:
声明I:
该新药在橙皮书中无专利。
声明II:
该新药在橙皮书中有专利,但该专利已经失效了。
声明III:
在未来某日期,该专利会失效。
声明IV:
与申请的仿制药相关的专利是无效的或者仿制药并不侵权。
对于声明I和II,FDA照正常程序批准ANDA即可;
对于声明III,FDA可给予“暂时性批准”(TentativeApproval),即令仿制药在创新药专利失效之日起生效。
声明IV即大名鼎鼎的“专利第四段声明”(ParagraphIVCertification,简称PIV),是仿制药企对创新药的“专利挑战”。
180天独占期
突破专利限制提前上市,仿制药企业可以获得更好的竞争格局,因而在上市之初可以维持相对较高的价格,获取更多市场份额。
尤其是对于享有FTF(First-to-File)资格的ParagraphIV专利挑战在成功之后享有180天市场独占期,其获得利润有可能占整个仿制药生命周期的一半。
满足以下2个条件的仿制药企将获得FDA给予的180天独占期:
(1)首位完整申报ANDA;
(2)至少对一项专利进行挑战(第四段声明)。
FDA在此期间不再批准相同的仿制药上市。
180天独占期最初设定是为了适度地激励仿制药企,在实践中,这个“小小的激励”却成为了仿制药企进行专利挑战的最重要的因素:
首个上市的仿制药往往可以一劳永逸地获得主要市场份额,且在180天内可以创新药约80%的价格销售,在此期间所获得的利润常常超过仿制药在180天后获得的利润总和。
由于挑战专利成为了仿制药厂的“通往财富之路”,美国几乎所有的专利药都会受到挑战。
专利挑战的成本相对于其高回报显得并不那么高,也令仿制药企采取“广撒网”策略,只要挑战专利足够多,总能捕到几条“鱼”,就有足够的收益。
在实践中,出现了一个新的商业模式:
小型仿制药企与大型仿制药企分享180天独占期。
小型仿制药企找出一个合适的创新药并提交专利挑战的ANDA,若ANDA通过审批并取得180天市场独占期,则利用大型仿制药企的设备和渠道进行仿制药制造和分销。
大型、小型药企各出所长,共享利益。
专利挑战在国内:
诺华“含有缬沙坦和NEP抑制剂的药物组合物”被宣告专利全部无效;
已经耗费4年的诺华和豪森药业关于格列卫(伊马替尼)的诉讼亦被北京高院判决“驳回上诉,维持原判”,即宣布涉案专利的专利权被宣告全部无效。
未来,国内药企的行为也将开始与国际趋近,专利纠纷亦将增多。
3.4、创新药的反击:
专利期延长与30个月遏制期
30个月遏制期
如前所述,仿制药举起了“第四段声明”的武器,创新药企自然不能坐以待毙。
仿制药企需要在收到FDA书面受理书后的20天内通知专利拥有者和NDA拥有者(两者未必是同一个),并提供认定其专利无效或不会被侵权的详细说明。
仿制药企需要确保其说明是科学并有法律依据的,否则将被创新药企作为提出律师费补偿的依据。
在收到仿制药企的“邀战书”后,创新药企可在45天内向法院申诉仿制药企侵权。
一旦创新药企提起诉讼,FD
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