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黄永清
研究方向:
.口腔颌面外科
论文题目:
MAFB基因多态性在宁夏人群中与非综合征型唇腭裂的相关性研究
院(系):
口腔医学院
入学时间:
2011年9月5日
开题时间:
2012年12月18日
二○一二年十二月十八日
一、立论依据
(包括研究意义、国内外研究现状分析,并附主要参考文献及出处)
1、选题背景
唇腭裂是人类最常见的一种出生缺陷,其发病率在1/500~1/1000之间,不同种族和地域发病率有很大差异[1],其中美洲印第安人与亚洲人的发病率最高,约1/500[2],高加索人居中,约1/1000,非洲人最低,约1/2500,我国发病率为1.82/1000[3],在我国出生缺陷的发生率中占第一位或第二位,在宁夏2007年婴儿出生缺陷的发生率中占第一位[4],发病率为2.19/1000。
唇腭裂患者不仅存在外形上的缺陷,其饮食、语言等功能也伴有不同程度的障碍,常常造成性格缺陷,影响正常的社会交往,降低生活质量,又因其治疗程序复杂、周期漫长、花费大,给家庭和社会带来沉重负担,严重影响了出生人口素质,因此寻找该病的病因,进而找到有效的预防手段显得非常重要。
根据全身是否伴发其他畸形,唇腭裂可以分为非综合征型唇裂伴或不伴腭裂(non-syndromiccleftlipwithorwithoutcleftpalate,NSCL/P)和综合征型唇腭裂。
大约有20%的唇腭裂与已经发现的400多种综合征有关,这些综合征基本符合孟德尔单基因病遗传模式。
大量研究表明NSCL/P病因是多因素的,可能由某些遗传易感因子和环境危险因子暴露所引起[5-7]。
Ardinger等[8]报道了第1个唇腭裂关联基因TGF-α,至今已有20余年。
随着人类单倍型图谱的完成,单核苷酸多态性(sin2glenucleotidepolymorphism,SNP),即单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性,因其数量众多和易检测性,成为新的第三代遗传标记。
SNPs被认为是最重要的人类基因组变异形式,人类基因组中至少存在1千万个SNPs,平均每300个核苷酸内就有一个SNP,是造成正常表型个体间差异的主要原因[9]。
很多涉及NSCL/P遗传学病因的候选基因分子流行病学研究重复性很差,表明NSCL/P是一种具有复杂遗传异质性病因的疾病。
所以,在相对单一遗传学背景的人群中去验证GWAS研究结果,对于鉴定该人群特有的NSCL/P易感基因十分必要,目前基因的筛选、定位以及研究分析方法仍然是NSCL/P病因学的研究难点和热点
。
2.国内外研究现状
人类对基因组变异的认识也在逐步深入。
1986年,人类基因组的第一个完整的限制性片段长度多态(restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP)图谱绘制完成,这是人类的第一张分子遗传图谱,标志着人类疾病发生机制的遗传学研究进入了一个新的阶段。
而后,微卫星位点(shorttandemrepeat,STR)代替了RFLP。
此时,基于家系连锁分析的疾病遗传学机制研究占据了统治地位。
1996年,Risch和Merikangas指出,通过对一般人群进行病例-对照研究,即关联分析,对捕获变异基因具有更高的效力,因而提出了构建人类基因所有变异图谱的全球计划,人类单倍型图谱计划得以启动
目前各种遗传连锁和关联研究,包括全基因组关联分析(genomewideassociationstudy,GWAS)报道了越来越多的候选基因和染色体区域,如IRF6、FOXE1、BCL3、MYH9、SUMO1、MSX1和染色体1p22、8q24、10q25、17q22、20q12等[10-14]。
2010年TerriHBeaty等[15]在多个人群(包括欧洲,亚洲和中国人群)的多中心合作的1965个核心家系样本的GWAS(IlluminaHumanHap550BeadChip)研究也证实了IRF6基因和8q24.21区段与NSCL/P致病有很强相关性。
同时还得出了MAFB和ABCA4两个基因与NSCL/P致病有很强相关性。
MAFB基因又称为KRML基因,位于20q12,编码亮氨酸拉链转录因子,此因子不仅在红细胞系的生成调节过程中扮演者重要的作用,还作为引起巨噬细胞活化因子表达骨髓瘤细胞的癌基因[16.17]。
动物实验同样表明MAFB基因可能参与鼠的颅面外胚层发育。
Beaty等[18]的原位杂交实验检测到MAFB基因的mRNA和蛋白质信号在孕13.5~14.5d胚鼠颚板上皮细胞强表达,推测其可能参与了颚板融合过程。
假设某些个体存在由SNP介导的MAFB基因单倍不足,则可能导致颚板融合障碍,进而导致NSCL/P发生。
GWAS扫描发现在MAFB整个基因内或其附近的237个SNP中有6个SNP(rs6072081,rs6065259,rs17820943,rs13041247,rs11696257,rs6102085)达到了统计学意义(p<
5*10.8)。
rs13041247在MAFB基因的下游区,外显子测序发现了一个错义突变H131Q,其影响了蛋白结构功能[15]
Yuan等[19]在拉丁美洲人群重复源GWAS研究中也证实了另外2个与rs17820943存在强连锁的位点——rs11696257和rs13041247,与NSCL/P存在阳性关联。
2011年5月何运辅研究发现华南汉族人群中MAFBSNPsrs6072081、rs17820943和rs6102085以及IRF6SNPrs10863790与NSCL/P的发病有显著关联。
这些研究结果均表明MAFB基因是一个可靠的NSCL/P候选基因。
:
我国的人口基数大,唇腭裂患者数量也多,这既是一个有利于研究的条件,也是一个需要解决的问题。
随着现在微观领域技术的不断进步,NSCL/P的基因研究已经取得了一定的成果,目前的易感基因一个个被证实,并且新的易感基因也在不断被发现,所以在国内外许多机构、学者都致力于这方面的研究,由于唇腭裂病因的复杂性、遗传模式的不确定性、不同地区甚至不同表型NSCL/P的候选基因座差异性,使研究结果重复性差,出现较多分歧,有的甚至出现背离。
这仍是一个亟待解决的问题
本研究旨在了解中国宁夏地区回汉族人群中MAFB(rs6072081.rs6065259.rs17820943.rs11696257)与NSCL/P的相关性,探讨在宁夏地区回汉族人群中NSCL/P发病的可能作用,同时也为宁夏地区人群基因数据库积累资料,不断完善和发展其在唇腭裂发病机制,为临床基因诊断提供理论依据,以及为唇腭裂的产前诊断和预防提供科学依据,对有唇腭裂病人的家庭提供有效遗传咨询,最终达到降低唇腭裂发生率的目的。
参考文献
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[7]DixonMJ,MarazitaML,BeatyTH,etal.Cleftlipandpalate:
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(可续页)
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[14]MangoldE,LudwigKU,Nö
thenMM.Breakthroughsinthegeneticsof
orofacialcleftin
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