利钠肽与心力衰竭Word格式.docx
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ANP是一环状28个氨基酸多肽,正常主要在心房合成,以126氨基酸前激素(proANP1126)储存在心房颗粒中,分泌后proANP1126被丝氨酸蛋白酶分解为N末端片段(由98个氨基酸组成)和等摩尔的具有生物活性的ANP,两片段均存在血浆中,N末端片段(NANP)被认为具有ANP活性,ANP经水解和特异受体作用被迅速从循环中清除,NANP似乎具有更长半衰期,并且检测更稳定,这样,可以从血浆NANP来判断心脏ANP的分泌。
在心衰和心脏容量超负荷时,ANP和前激素NANP分泌均增多,是由于张力增加和心房壁受牵拉导致心脏激素系统活化所致。
ANP水平与左心房压力密切相关。
尽管正常成年心室组织几乎不产生ANP,但在胎儿和新生儿心室组织以及肥厚的心室可发现ANP。
甚至ANP水平可能与心脏移植后的中到重度排斥反应有关,在人心脏移植后血ANP和BNP水平升高。
心肌炎时亦发现ANP和BNP水平升高。
动物实验发现,输注小剂量ANP可使血压和外周血管阻力降低,但大剂量时使外周血管阻力升高,提示具有压力感受器相反的调节活性。
ANP降低外周血管的交感张力和迷走神经传入活性的阈值,抑制伴随心脏前负荷降低所致的血管收缩和心动过速,这一作用有助于维持一稳定平均动脉血压。
转基因鼠具有过度表达编码ANP或BNP基因,其利钠肽水平与正常鼠比较升高10倍,心脏收缩压较对照降低20~30mmHg。
在肾脏,ANP和BNP提高肾小球滤过,阻止钠的重吸收,引起利钠利尿,ANP也引起血管平滑肌松驰,进而导致心室前负荷和血压降低。
即使在心室充盈压很低情况下,ANP可通过抑制交感神经活性影响自主神经。
ANP可破坏肾素血管紧张素醛固酮轴:
输注ANP不仅可直接降低肾素、醛固酮的分泌,而且通过抑制血管紧张素Ⅱ的刺激作用间接减少醛固酮的释放。
在肾皮质集合管,ANP对抗抗利尿激素作用而抑制水的运输,在内层髓质集合管,ANP通过刺激cGMP的生成阻止钠的吸收。
在大脑,ANP产生于脑组织内并在局部起作用,血浆ANP透过血脑屏障进入脑组织。
输注内皮素(ET)、抗利尿激素和去甲肾上腺素可引起培养的下丘脑细胞释放ANP,而输注血管紧张素Ⅱ却不能。
ANP可直接作用于大脑抑制促肾上腺皮质激素和抗利尿激素的释放,这些作用显示在控制体液和电解质平衡上,中枢和外周的调节是协调一致的。
ANP对大脑的中枢作用甚至包括降低交感神经张力,可能通过增强压力感受器到神经核束的信号调节。
因为A型利钠肽受体主要分布于第三脑室周围,受体可在中枢和周围与ANP结合,调节口渴中枢和盐的摄取。
ANP和BNP基因转录以心肌细胞生长为特征,并直接负责胚胎心脏细胞增殖,以及在心肌肥厚时的营养增加。
1.2B型利钠肽(brainnatriureticpeptide,BNP)
BNP是在病理生理状态下由心室产生的一种心脏神经激素,可提高左室重量,降低射血分数。
BNP最初是一含134个氨基酸肽链,被称为preproBNP,preproBNP被分解为proBNP和26个氨基酸序列单肽,108个氨基酸序列的proBNP被成队碱性氨基酸蛋白酶分解形成有活性的BNP77108和无活性的N末端proBNP176蛋白(NTproBNP),NTproBNP从肾脏排泄,半衰期2h,BNP半衰期22min。
BNP首先是从猪脑提取物发现,在人脑中也存在,但较人心室水平低得多。
业已发现编码BNP的基因位于1号染色体上,与ANP基因前后排列,两个重要基因仅相隔8kb。
与ANP的作用相似,BNP具有心血管和肾脏作用。
BNP通过降低心脏前负荷而降低血压,心脏前负荷降低继发于血管内液体移向血管外,将增加静脉容量,这有助于引起利钠反应,从而降低细胞外液体容量。
这后一效应由直接作用于肾脏系统和抑制RAAS轴所介导。
与ANP一样,BNP通过多种机制降低外周血管的交感张力,如抑制儿茶酚胺的释放,抑制中枢神经系统交感传出,抑制抗利尿激素和ET1,缓冲压力感受器,降低迷走神经传入活性阈值,抑制心动过速和血管收缩反射。
当给人体输注BNP超过正常血浆浓度时将出现利钠和利尿(这种作用不受血压变化的影响),血浆肾素和醛固酮浓度降低,并同时抑制血管紧张素Ⅱ引起的醛固酮分泌。
药物HS1421为利钠肽竟争性拮抗剂,与A和B受体结合,阻断利钠肽的利尿作用,提高周围血管张力,增加血浆肾素、醛固酮和儿茶酚胺水平。
尽管ANP、BNP和CNP都可在大脑产生,大脑以外产生的BNP却不能透过血脑屏障,大脑局部产生的BNP的作用可加强身体其他部位BNP的作用,如血浆BNP抑制水、盐摄取效应可被中枢神经系统加强。
BNP已广泛应用于临床成人患者,心力衰竭时BNP水平升高与发病率和病死率直接相关,BNP的检测有助于区别呼吸困难患者的病因,是肺源性如慢性阻塞性肺部疾病,还是心源性如失代偿性心力衰竭。
在心脏收缩功能不全和舒张功能不全时BNP水平都升高。
Morita及其同事证实急性心肌梗死时BNP水平显著升高,并推测BNP可反映左室功能不全程度,但在透壁心肌梗死后1~4d检测BNP也与病死率增加的危险有关,而与左室功能无关。
在非ST段抬高的心肌梗死也有BNP水平升高,这对识别心力衰竭患者死亡高度危险性很重要[1]。
心肌缺血和不稳定心绞痛可导致BNP水平升高。
在许多成人原发性高血压和左室肥厚患者BNP水平升高。
对需要左室辅助装置患者BNP水平变化进行评定发现,植入左室辅助装置后BNP水平降低。
在接受心脏移植病人BNP水平也升高,这些BNP水平升高可能是移植心脏功能适应的佐证。
最后,有建议将检测BNP水平作为老年患者左室收缩功能不全的生化筛查指标,但还未被广泛接受。
在健康婴幼儿和儿童,出生后血浆BNP水平很快升高并达峰值,3个月时缓慢达到成人水平。
生后不久,过渡期循环的改变,导致左室容量增加并诱导BNP的合成。
测定血浆NTproBNP在人群的范围从新生儿到青年健康人群和心力衰竭患者,在对照人群,NTproBNP正常范围是150~430fmol/mL。
测定心力衰竭儿童NTproBNP显示其升高超过正常水平,且其升高可反映心衰症状严重程度[1]。
而且,没有心脏疾病的男性血清BNP水平比女性高,老年人群较中年人群明显升高。
BNP的变化没有昼夜规律。
在其他疾病情况下也对BNP进行了评价,杜兴肌营养不良(Duchennemusculardystrophy)患者常规检测BNP水平,Kawamura和Wago认为BNP水平是川崎病有用的生化指标,并发现川崎病急性期BNP水平升高,恢复期降低,当BNP值超过50pg/mL,且与异常心电图改变相关时,被认为是心肌炎的指标。
最近,在经导管关闭房间隔缺损前检测ANP和BNP水平显示,介入治疗前二者水平升高,成功堵闭缺损后二者降至对照组病人基础水平[2]。
血浆BNP也可作为原发性肺动脉高压和其他右室功能不全时的预后预测因子,这些病人BNP水平超过正常,特别是随访中BNP水平升高与病死率的增加相关。
BNP水平升高与肺动脉高压病人右室功能不全成正比,并被作为原发性肺动脉高压病人血管扩张剂治疗效果的判断指标。
与左室收缩和舒张功能衰竭时一样,右心衰竭时BNP也升高。
Hasegawa和同事发现,肥厚性心肌病患者血清BNP水平较正常病人高,因梗阻和舒张功能不全,BNP在心室肌细胞水平的表达可能增加,Hayakawa及其同事对儿科接受阿霉素治疗的肿瘤病人评价ANP和BNP水平发现,其水平在左室功能不全病人显著增高。
据此推测,检测血清ANP和BNP水平可能更早监测到继发于化疗药物引起的心脏损害。
在先天性心脏病方面的资料十分有限,有一些孤立的病例报道和少量研究评价BNP在单心室的生理学价值,这些研究提示对容量超负荷心脏进行第一次姑息手术(如BlalockTaussig分流)导致BNP产生增多,第二次姑息手术减轻心室负荷(如Glenn吻合),结果BNP值在正常范围。
类似的结果也见于接受腔肺血管连接(如Fontan手术)病人。
Yoshimura及其同事证实在手术后早期,Fontan手术组病人ANP和BNP水平明显降低,提示腔肺血管连接抑制这些激素的释放。
在需要心肺分流心脏手术的儿童BNP和醛固酮升高,术后即降低。
恰当应用BNP作为有价值的临床诊断指标依靠生物检测的快速和敏感。
2000年美国食品和药品管理局通过床旁检测衡量BNP水平,多国研究证实对呼吸困难病人心力衰竭的诊断非常有效。
2002年美国食品和药品管理局通过NTproBNP全套定量检测,它在准确判断和预测成人和儿童心力衰竭的作用尚待进一步阐明。
1.3C型利钠肽(CNP)
利钠肽家族第三个成员是1990年首先发现,与BNP一样,CNP也是从猪脑中分离,它与BNP和ANP的结构不同,主要表达在中枢神经系统和血管而不是心脏,CNP主要在局部起作用。
已鉴别出两段单独的CNP分子,一段22个氨基酸蛋白质和一段53个氨基酸蛋白质,两者均来自一前C型前体,但是22个氨基酸蛋白质比53个氨基酸蛋白质更具潜力,且前者在中枢神经系统、垂体前端、肾脏、血管内皮细胞和血浆的浓度更高。
与CNP相互作用的B型受体遍布中枢神经系统,主要分布在下丘脑和大脑其它区域,在这里利钠肽抑制精氨酸加压素的释放,并刺激交感神经。
与ANP和BNP相比,CNP没有明显的循环激素功能,它在血管局部起血管扩张剂和血管内皮细胞增殖抑制剂作用,并在中枢神经系统具有许多作用。
检测心力衰竭时CNP水平发现与健康对照没有区别。
2BNP的治疗作用
根据BNP的作用推测输入合成BNP可能对治疗失代偿心力衰竭有益。
从大肠杆菌获得的重组人BNP的静脉用奈西立肽(nesiritide)为治疗失代偿心力衰竭的第一个新药,心力衰竭患者输注奈西立肽后导致有益的血流动力学改变,包括动静脉和冠状血管扩张(cGMP介导)、抑制RAAS和交感神经系统和提高钠的排泄。
奈西立肽研究组的研究人员评估了合成BNP输注后的效果,在对照研究中比较奈西立肽的使用与标准静脉制剂结果显示,输注合成BNP后导致右房压、血管收缩压、全身血管阻力和肺毛细血管楔嵌压均降低,并呈剂量依赖性,也出现心脏指数的提高和心率的改变,但没有统计学差异。
总的临床状况改善在低剂量和高剂量组分别达60%和67%,而安慰剂组仅为14%(P&
lt;
0.001)。
低剂量和高剂量组呼吸困难显著改善,分别达56%和50%,与安慰剂组比较(P&
0.001),疲乏症状在两组输注合成BNP后明显降低,两组血浆醛固酮水平显著降低,血浆去甲肾上腺素水平无明显改变。
在输入奈西立肽的病人,使用利尿剂明显减少。
奈西立肽也与其他药物治疗进行比较。
在成人慢性心力衰竭需要静脉治疗失代偿心力衰竭,低剂量和高剂量输入奈西立肽使6个月病死率、再住院发生率均降低。
PRECEDENT试验评估奈西立肽和多巴酚丁胺治疗急性失代偿心力衰竭发现,尽管多巴酚丁胺具有重要变时性和预防心律失常作用,奈西立肽可降低室性异位心律,并不增加心率。
在血管扩张剂治疗急性充血性心力衰竭试验(VMAC),奈西立肽与安慰剂组、静脉硝酸甘油进行比较,研究者发现奈西立肽较静脉硝酸甘油能更有效改善血流动力学(通过监测3h和24h肺毛细血管楔嵌压)。
奈西立肽也用于治疗难治性肺动脉高压,在一病例报告中,患者接受最大剂量多巴酚丁胺、米力农(milrinone)和硝普钠(nitroprusside)治疗,加用奈西立肽后,肺动脉压、肺动脉跨瓣压差和肺血管阻力显著下
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