偏头痛共病研究进展全文Word格式文档下载.docx
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1.1偏头痛与脑梗死
同样作为中枢神经系统疾病,偏头痛与脑梗死的关系逐渐进入业内人士的视野。
随着研究的深入,研究者进行了一系列大数据分析,虽然结果并不完全一致,但较为认可的共识是偏头痛,尤其是先兆偏头痛可能与脑梗死相关。
偏头痛与脑梗死相关机制包括以下几个方面。
1.1.1遗传机制
有研究者在颈动脉夹层引起的缺血性脑卒中病例中发现了明显的遗传相关性。
此外,无先兆偏头痛(migrainewithoutaura)和脑梗死病因分型的大动脉性脑梗死、心源性栓塞梗死患者的基因重叠已被确定:
无先兆偏头痛和所有缺血性脑卒中之间发现4个共享位点;
无先兆偏头痛和大动脉脑卒中共有3个基因位点,其中9p21号染色体信号最强;
心源性栓塞和无先兆偏头痛共享6个位点,无先兆偏头痛和小血管疾病共享4个位点,前者靠近染色体4q24的CISD2基因,后者位于染色体17q21基因丰富的区域。
1.1.2皮质扩散抑制
皮质扩散抑制是一种自发传播去极化脑电波,以3.5mm/min慢速通过大脑皮质。
皮质扩散抑制与先兆偏头痛有关,先兆偏头痛在缺血性脑卒中的病理生理学中起重要作用。
研究发现皮质扩散抑制可导致皮质弥漫性缺血,虽然无偏头痛的脑卒中患者也会发生皮质扩散抑制去极化,但有偏头痛病史的脑卒中患者可能更容易发生去极化。
与野生型小鼠比较,携带家族性偏瘫型偏头痛(familialhemiplegicmigraine)基因的小鼠皮质扩散抑制去极化阈值降低,梗死面积增大。
1.1.3内皮功能障碍和凝血功能异常
内皮是一种活跃的内分泌器官,产生或失活血管活性物质,以维持血管和血管-神经相互作用的稳态。
内皮功能障碍的特征是血管反应性受损和内皮细胞活化,由炎症细胞因子和内皮生物标志物介导的神经血管系统炎症级联反应,在先兆期致使内皮细胞激活凝血功能,形成血栓。
凝血蛋白水平升高和头痛阳性病史在增加缺血性脑卒中风险方面具有协同作用。
这些关联在KALC1-INH和FXI抗原中最为明显,表明头痛的病理生理机制与内在的高凝性之间存在生物相互作用。
1.1.4颈动脉夹层
颈动脉夹层可导致偏头痛,而且颈动脉夹层的形成可能与遗传因素相关,颈动脉夹层与偏头痛的关系可能与血管先天异常有关,易发生夹层分离和偏头痛,或者反复偏头痛发作加重血管痉挛,导致动脉壁容易形成夹层分离。
1.1.5卵圆孔未闭
卵圆孔未闭可以引起脑血流动力学损伤。
一项中国多中心病例对照研究表明,卵圆孔未闭有先兆和无先兆的右向左分流与偏头痛之间存在关联,尤其是当分流较大时。
除此之外,在小鼠模型已经证明,无论是否引起微梗死,微栓子也能触发去极化。
02
偏头痛与眩晕
关于偏头痛与眩晕,有过很多术语,包括:
偏头痛相关性眩晕、偏头痛相关性前庭病变、偏头痛性眩晕、良性复发性眩晕,等。
随着对此疾病的认识,研究者提出了一个新的并逐渐被认可的术语:
前庭性偏头痛。
前庭性偏头痛是一种常见的易患性疾病,以反复发作的头晕或眩晕以及伴随的恶心、呕吐和(或)头痛症状为特征。
作为一种独特的疾病,多学科专家已对其诊断的定义、特征、相关工作和诊断标准达成共识。
2.1前庭性偏头痛发病机制2.1.1遗传机制
偏头痛和发作性眩晕显性遗传综合征的家系已有报道。
一项研究观察了偏头痛性眩晕家族病史的4代23例患者,发现在染色体5q35的rs244895和D5S2073位点包含着致病基因。
2.1.2离子通道
异常部分偏头痛患者的前庭症状可能源于离子通道病,发作性共济失调2型(episodicataxiatype2,EA-2)是一种离子通道病,研究发现其电压依赖性钙通道的CACNA1A基因改变,该病患者半数有偏头痛;
另一种疾病即家族性偏瘫性偏头痛,与EA-2存在同一钙通道基因异常。
2.1.3皮质扩散抑制
皮质扩散抑制可以通过位于后部岛叶和颞顶交界部位的多种感觉皮质区域,对前庭信号进行加工处理而产生前庭症状,皮质扩散抑制还可能通过来自后顶叶皮质的直接投射而影响前庭神经核。
家族性偏瘫性偏头痛和EA-2中CACNA1A基因突变在神经元-神经胶质-血管系统也可激发皮质扩散抑制。
2.1.4神经递质异常
前庭神经核接受来自蓝斑的去甲肾上腺素能以及中缝背核的5-羟色胺(5-HT)能神经元投射,偏头痛发作时这些结构被激活,可能影响前庭中枢的加工处理过程进而导致眩晕。
前庭神经核还与三叉神经脊束核尾侧亚核,以及其他与偏头痛有关的脑干神经核之间相互联通。
2.1.5前庭传导通路敏感性增强
有研究探讨了前庭性偏头痛患者前庭刺激相关神经通路的功能反应,对12例前庭性偏头痛患者在冷水灌耳期间进行了全脑血氧水平依赖静息MRI检查。
观察到与无先兆的偏头痛和健康对照者比较,前庭性偏头痛患者丘脑激活显著增加,且丘脑激活的程度与前庭性偏头痛患者偏头痛发作的频率呈正相关。
偏头痛患者对多种感觉刺激的反应阈值降低(包括晕动病、光、声、触觉刺激和气味),这些患者更可能会出现亚临床的前庭小脑功能异常。
03
偏头痛与癫痫
癫痫增加患偏头痛的风险,反之亦然。
癫痫是一种典型的皮质神经元过度兴奋性的疾病,是偏头痛的并发症。
这两种疾病都是突发性脑功能障碍,离子通道和兴奋性神经递质参与是其特征,并可通过相同的常见药物进行预防性治疗,如托吡酯、丙戊酸盐、拉莫三嗪、加巴喷丁及左乙拉西坦。
偏头痛与癫痫共病机制包括以下几个方面。
3.1皮质扩散抑制
皮质扩散抑制广泛存在于癫痫动物模型中,其特点是大量皮质神经元快速、彻底去极化。
皮质扩散抑制参与偏头痛先兆症状的病理机制,而躯体症状、感觉、视觉和听觉是偏头痛的先兆症状,同时也可能是癫痫的征兆。
皮质扩散抑制是偏头痛的关键现象,而枕叶皮质是癫痫发作和头痛发作的一个脆弱区域(从枕叶开始的神经元去极化,随后抑制了所有的生物电活动),当皮质扩散抑制阈值降低时,此两种疾病更容易发生。
3.2基因与离子通道异常
谷氨酸(glutamicacid)受体是一种与皮质神经元超兴奋性有关的神经递质,谷氨酸在癫痫中起重要作用;
谷氨酸受体的遗传学研究提供了大脑皮质参与偏头痛的间接证据。
家族性偏瘫性偏头痛的3个离子通道基因(CACNA1A、ATP1A2和SCN1A)编码调节谷氨酸释放的亚单位,其突变可能导致皮质神经元兴奋性改变,降低皮质扩散抑制的阈值。
谷氨酸受体AMPA型亚单位1和3(GRIA1和GRIA3)编码基因多态性与偏头痛易感性有关。
3.3神经递质异常
干扰谷氨酸摄取使谷氨酸能神经传递失衡,在癫痫中起着重要作用;
偏头痛患者大脑皮质高谷氨酸水平的神经能量代谢障碍将导致酪氨酸代谢转移,致神经递质(去甲肾上腺素和多巴胺)和神经调节剂(酪胺和微量胺)不平衡,进而激活三叉神经系统。
3.4腹外侧导水管周围灰质(ventrolateralperiaqueductalgraymatter)
研究表明癫痫发作后中脑腹外侧导水管周围灰质网络的兴奋性和抑制性传递失衡,兴奋性传递升高低于抑制性传递,可导致神经元丢失。
脑电图提示,腹外侧导水管周围灰质的神经化学损伤增加了自发性发作事件的频率和持续时间,并增加了癫痫样发作期间峰放电的频率,但降低了癫痫大鼠的痛阈,表明疼痛调节结构腹外侧导水管周围灰质参与了癫痫的发病机制,腹外侧导水管周围灰质的网络改变可能是癫痫与偏头痛共病关系的潜在机制。
04
偏头痛与耳科疾病
4.1梅尼埃病(Menieresdisease)
一项韩国研究对286例诊断明确的梅尼埃病患者及疑似梅尼埃病患者家属进行直接电话访谈,通过病史、基础神经影像学检查及听力检查结果,对家属进行梅尼埃病诊断,并分析家族性梅尼埃病的临床特点、流行病学及遗传规律,发现明确的家族性梅尼埃病患病率为6.3%,多数病例为不完全常染色体显性遗传,发病年龄早、偏头痛患病率高是家族性梅尼埃病的重要临床特征。
但也有研究提出假设,在偏头痛合并梅尼埃病患者中,释放的神经肽可引起血管舒张,缓解螺旋型调节动脉的血管痉挛,减轻膜迷路积水。
4.2偏头痛与良性阵发性位置性眩晕(benignparoxysmalpositionalvertigo)
一项基于人群的研究分析包括了8266例偏头痛患者和8266例对照者,证明了偏头痛与良性阵发性位置性眩晕风险增加有关。
比较两组研究对象良性阵发性位置性眩晕的发生率,偏头痛患者的风险增加了2.03倍。
偏头痛与良性阵发性位置性眩晕之间还没有直接的病理生理学联系,偏头痛患者更容易出现良性阵发性位置性眩晕,可能与内耳的反复损伤导致的血管痉挛有关。
反复血管痉挛可能引起内耳损伤,导致前庭上皮细胞受损。
这种复发性神经源性炎症可能加速耳石器官的退化,进而引发良性阵发性位置性眩晕。
4.3偏头痛与晕动症
晕动症是一种由感觉冲突引起的综合征,人体暴露于异常加速度环境而引起的多系统反应,主要包括恶心、呕吐等植物神经紊乱,头痛、嗜睡等中枢神经系统反应和眩晕、步态不稳等前庭神经系统的平衡功能障碍。
1/2-2/3的偏头痛患者合并有晕动症。
Ghavami等指出,95%的梅尼埃病患者存在偏头痛、对视觉运动、光和声音、头部运动、气味、天气变化或药物的敏感度增加,而且这一人群主要是女性(70%)。
另有研究采用了有效的试验和问卷调查方式,在将前庭神经炎、双侧前庭功能障碍与前庭性偏头痛患者进行比较时发现,双侧前庭功能障碍组的大多数个体的晕车易感性降低,而前庭性偏头痛组的大多数个体的晕车易感性增加(图2)。
晕动症很可能是偏头痛的诱发因素之一,而反复发作的偏头痛也可能进一步加重晕动症。
晕动症与偏头痛致病机制的相关性尚需进行大样本的数据分析。
05
偏头痛与神经心理疾病
偏头痛、眩晕和失衡等前庭障碍以及焦虑和抑郁等精神疾病密切相关。
抑郁/焦虑与偏头痛之间似乎存在双向关系,情感障碍可能是伴随偏头痛发作症状的一部分,与普通人群比较,偏头痛有更高的焦虑、躯体化、抑郁、恐惧、做梦时的痛苦和自杀意念的发生率。
有研究发现,前庭性偏头痛组和单纯偏头痛组的头痛持续时间和严重程度差异无显著性,但头痛持续时间与眩晕严重程度呈中度正相关,前庭性偏头痛患者明显较偏头痛患者(不伴有眩晕)和健康对照者更为焦虑和恐慌,更倾向于寻求医疗保障(表2)。
情绪和焦虑障碍可能加重偏头痛,而控制不当的偏头痛也可能加重情绪问题。
患有高频率慢性头痛的患者,均曾被使用偏头痛预防药物,如钙通道阻滞剂、b型阻滞剂、抗癫痫药物,甚至抗抑郁药(阿米替林和文拉法辛),所有这些预防性药物可能对抑郁或焦虑症状有效。
压力和消极情绪也通常被列为偏头痛的诱因之一,在慢性头痛和药物过度使用头痛患者中,脑脊液中糖皮质激素释放因子和食欲素A水平升高已被证实,促肾上腺皮质激素释放激素激活促食欲素系统,传送食欲素A至脑干伏隔核、杏仁核等区域,参与确定奖励或厌恶的环境刺激,如压力。
食欲与压力亦相关,神经肽Y调节下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活,营养摄入不足,如食物缺乏/禁食,动物神经肽神经元活动增加,此种激活似乎可以通过室旁核中促肾上腺皮质激素释放激素神经元上神经
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