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3.4.1不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者以ADP为激动剂6
3.4.2不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者以TRAP为激动剂7
3.5不同抗凝剂/激动剂给药后24h时达到至少80%抑制体外血小板聚集的人数及比例9
3.6不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者至少结合80%血小板GPIIb/IIIa的人数及比例10
3.7爱啡肽治疗过程中出现的死亡11
3.8PURSUIT和IMPACIII研究中出血及输血的发生率12
3.9PURSUIT和IMPACIII研究进行心脏手术TIMI大出血的发生率13
3.10常见的严重非出血不良事件以及血小板减少症的发生率14
3.11严重低血压及休克的发生率14
4爱啡肽申请专利及授权情况15
5爱啡肽文章发表情况15
6国内外生产厂家及药品基本信息17
6.1FDA批准药物基本信息17
6.2CFDA批准药物基本信息17
6.3EMEA批准药物基本信息18
7参考售价及治疗费用19
8爱啡肽项目评估总结19
1药物基本情况介绍
爱啡肽,又称依替巴肽(依非巴特),英文名称Eptifibatide,分子式C35H49N11O9S2,分子量831.96,其结构式为:
爱啡肽为抗血小板聚集剂,由美国CORTherapeuties公司与美国Schering-Plough公司共同研制开发。
1998年7月由Schering-Plough公司以商品名Intrifiban在美国首次上市,1999年以商品名Intrifiban在欧洲上市。
爱啡肽(依替巴肽/依非巴特)为环形肽,是一种糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂,通过与血小板膜上GPIIb/IIIa受体结合,占据了其上的结合位点,使血小板GPIIb/IIIa受体不能与纤维蛋白原结合,从而抑制了血小板聚集。
临场适用于治疗急性冠脉综合症,包括不稳定型心绞痛或无Q波心肌梗塞(即24小时内胸痛持续发作、心电图改变和/或心血管系统酶升高);
也可用于经皮冠脉介入疗法,包括血管形成术或动脉粥样斑块切除术。
2爱啡肽抗血小板聚集作用机制
2.1爱啡肽抗血小板聚集作用机制
爱啡肽(依替巴肽/依非巴特)是一个合成型的环多肽。
其结构由7个氨基酸环绕而成,分子式中包含6个氨基酸和巯丙酰残基。
爱啡肽的分子式中有一个活性基团:
赖氨酸-甘氨酸-天冬氨酸。
该活性基团可与血小板糖蛋白IIb/IIIa受体相结合,“封闭”IIb/IIIa受体,是凝血因子I不能与血小板糖蛋白上IIb/IIIa受体相结合。
由于1个凝血因子I可与2个IIb/IIIa受体相结合(1个血小板上有多个IIb/IIIa受体,可与多个凝血因子I相结合),凝血因子I与IIb/IIIa受体相结合的结果是引起血小板的“桥联”,引起血小板聚集。
而1个爱啡肽分子只能与1个IIb/IIIa受体相结合,爱啡肽与IIb/IIIa受体相结合的结果是“封闭”了IIb/IIIa受体发挥抗血小板聚集作用。
2.2爱啡肽抗血小板聚集作用特点
爱啡肽对IIb/IIIa受体的选择性高,对血小板糖蛋白上IIb/IIIa受体的抑制作用是竞争性抑制,当爱啡肽浓度越高时抑制作用越强;
爱啡肽与IIb/IIIa受体的结合是可逆性的,停药后4h爱啡肽的作用减弱一半。
在血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗药中,爱啡肽起效快、作用时间长、选择性高、为可逆性抑制剂。
2.3爱啡肽与其他血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗作用特点的比较
3爱啡肽药效学和毒理学研究
3.1爱啡肽药效学研究试验设计
Protocol/Investigator/Country
Status(DatesofStudy)
Design
Treatment/Dose
(Bolus+Infusion)
Duration
#Of
Subj.
94-016A
[PERIGEE]
Tardiff,Jennings
USA/Canada
Completed
(Oct.1994toFeb.1997)
Multicenter,
Randomized,
double-blind
Placebo
Integrilin180g/kg+2.0g/kg-min
Integrilin180g/kg+1.3g/kg-min*
72hrs
Follow-up30daysand6months
99
[allinmainstudy]
3.2ADP与TRAP引起血小板聚集的IC50和IC80
3.3爱啡肽血浆浓度与血小板聚集反应的关系(以ADP为激动剂)
3.4不同时间点使用不同激动剂达到至少80%抑制体外血小板聚集的人数及比例
3.4.1不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者以ADP为激动剂
3.4.2不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者以TRAP为激动剂
3.5不同抗凝剂/激动剂给药后24h时达到至少80%抑制体外血小板聚集的人数及比例
3.6不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者至少结合80%血小板GPIIb/IIIa的人数及比例
3.7爱啡肽治疗过程中出现的死亡
3.8PURSUIT和IMPACIII研究中出血及输血的发生率
3.9PURSUIT和IMPACIII研究进行心脏手术TIMI大出血的发生率
3.10常见的严重非出血不良事件以及血小板减少症的发生率
3.11严重低血压及休克的发生率
4爱啡肽申请专利及授权情况
未检索到美国CORTherapeuties公司与美国Schering-Plough公司关于Eptifibatide的专利。
国内关于Eptifibatide的工艺专利如下
序号
专利名称
专利申请号
公开号
状态
1
一种制备依非巴特的新工艺
02145292.X
1500805
授权
2
固相多肽合成依非巴特的制备方法
200510025683.7
1858060
3
一种全液相依替巴肽(Eptifibatide)的合成方法
200910101674.X
101993475A
实审
4
依替巴肽的固相合成方法
200910119585.8
101838308A
5
一种固液相结合依替巴肽(Eptifibatide)的合成方法
200910153416.6
102040652A
6
一种依替巴肽的液相合成方法
201110158653.9
102827249A
申请公开
7
一种依非巴特的制备方法
201210025197.5
102584944A
8
一种制备爱啡肽的方法
201210179064.3
102702320A
9
201310390106.2
103450346A
5爱啡肽文章发表情况
(1)Theroleofeptifibatideinpatientsundergoingpercutaneouscoronaryintervention.ExpertOpinPharmacother2007Jun;
8(8):
1147-54.
(2)Randomisedplacebo-controlledtrialofeffectofeptifibatideoncomplicationsofpercutaneouscoronaryintervention:
IMPACT-II.IntegrilintoMinimisePlateletAggregationandCoronaryThrombosis-II.Lancet1997May17;
349(9063):
1422-8.
(3)Therapeuticuseofintravenouseptifibatideinpatientsundergoingpercutaneouscoronaryintervention:
acutecoronarysyndromesandelectivestenting.AmJCardiovascDrugs.2004;
4
(1):
31-41.
(4)PharmacodynamicsandPharmacokineticsofHigher-Dose,Double-BolusEptifibatideinPercutaneousCoronaryIntervention.Circulation.2001;
104:
406-411.
(5)Cost-EffectivenessofPlateletGlycoproteinIIb/IIIaInhibitionWithEptifibatideinPatientsWithNon-ST-ElevationAcuteCoronarySyndromes.Circulation.2000;
101:
366-371.
(6)EarlyPercutaneousCoronaryIntervention,PlateletInhibitionWithEptifibatide,andClinicalOutcomesinPatientsWithAcuteCoronarySyndromes.Circulation.2000;
751-757.
(7)Eptifibatideand7E3,butNotTirofiban,Inhibitαvβ3Integrin-MediatedBindingofSmoothMuscleCellstoThrombospondinandProthrombin.Circulation.2001;
582-587.
(8)EnhancedEfficacyofEptifibatideAdministrationinPatientsWithAcuteCoronarySyndromeRequiringIn-HospitalCoronaryArteryBypassGrafting.Circulation.2000;
102:
2952-2958.
(9)ClopidogrelLoadingWithEptifibatidetoArresttheReactivityofPlatelets:
ResultsoftheClopidogrelLoadingWithEptifibatidetoArresttheReactivityofPlatelets(CLEARPLATELETS)Study.Circulation.200
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