生产工艺变更的技术要求PPT文档格式.ppt

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现状：

工艺变更不批准率高！

发补率高！

1.对中药工艺变更研究重视不够对中药工艺变更研究重视不够重视变更而不重视变更可能带来的影响工艺变更可能牵一发而动全身：

设计的工艺、工艺过程决定药物所含成分、药物成分决定产品的有效性、安全性中药成分复杂，工艺变更可能导致所含成分变化质量源于设计过程决定质量2.缺乏相应研究验证工作缺乏相应研究验证工作针对所发生的变更，说明可能的影响，展现变更的科学、合理、必要性的求证过程3.提供的信息不全面提供的信息不全面变更的原因、变更的具体情况、变更的必要性和合理性缺乏说明缺乏对变更后药品安全、有效性和质量可控性的影响分析、研究和比较对中药成分的复杂性，以及变更可能产生的影响缺乏研究、说明4.质量控制研究不够质量控制研究不够质量标准过低，达不到质量控制的要求没有针对产品质量控制的要求相应地制定质量控制项目质量源于设计过程决定质量检验揭示品质三、生产工艺变更研究三、生产工艺变更研究的思路的思路明确工艺变更目的明确工艺变更目的评估工艺变更程度与影响评估工艺变更程度与影响关注关联变更关注关联变更验证工艺变更对药品质量、安全性、有效验证工艺变更对药品质量、安全性、有效性性通过工艺变更研究资料，说明通过工艺变更研究资料，说明工艺变更的程度制备工艺可行、可控、合理、稳定质量控制水平不能降低有效性、安全性（、类变更）有保证制备工艺可行、可控、合理、稳定制备工艺可行、可控、合理、稳定原工艺的缺点、新工艺的优势良好的重现性和可靠性工艺过程的流畅性产品质量优于/不低于原工艺产品完整、有效的过程控制体系其他：

三废处理、安全、防火、防爆等措施、劳动安全保护措施质量控制水平不能降低质量控制水平不能降低提高产品的质量控制水平，而不是降低提高产品的质量控制水平，而不是降低质量控制标准需根据变化后的工艺特点做相应质量控制标准需根据变化后的工艺特点做相应修订，以有效控制产品质量修订，以有效控制产品质量工艺参数明确、可控质量控制指标及范围（幅度、限度）工艺某环节发生变更工艺某环节发生变更-说明并检测（如说明并检测（如可能，尽量）各环节的质量状况可能，尽量）各环节的质量状况质量控制指标、质量标准？

质量控制指标、质量标准？

有效性安全性的影响有效性安全性的影响降低有效性、安全性的工艺变更是不合适的围绕有效性、安全性开展研究，提供证据相关的药理毒理试验研究生物学研究资料、期临床试验或生物等效性研究科学严谨的研究过程科学严谨的研究过程工艺路线和工艺参数选定的依据对整个工艺过程和产品质量影响的系统研究规范严谨的工艺验证各操作要点及其确定依据过程控制和终点控制措施的研究制定过程充分的工艺研究数据积累和分析三、生产工艺变更研究三、生产工艺变更研究的技术要求的技术要求中药注册管理补充规定第十三条改变影响药品质量的生产工艺的补充申请，如处方中不含毒性药材，生产工艺的改变不会引起物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变，则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料。

如生产工艺的改变对其物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，可不提供药理毒理试验资料，进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病症的，每一个主要病症病例数不少于60对；

如生产工艺的改变会引起物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，应提供相关的药理毒理试验资料及、期临床试验资料。

类变更举例类变更举例粉碎工艺（如果不含挥发性成分、热敏性成分药物），粉碎方法、设备等的改变注意其粉碎粒度基本相同如果不含挥发性成分、热敏性成分药物浓缩干燥工艺，常温干燥改减压干燥、流化床干燥（例外：

变更为特殊的浓缩干燥方法，如改为微波干燥等方法，属类变更。

）制粒工艺，如湿法制粒改一步制粒，湿法制粒改干法制粒挥发油直接加入改为包裹后加入某处方：

荆芥、白术、桂枝、细辛、苍耳子、石菖蒲等，功能主治：

具有祛风通窍，益气固表之效，适用于肺气不足、外感风邪所致鼻痒、鼻塞、鼻流清涕、喷嚏频频，或恶风自汗、头痛身热、舌淡、苔薄白、脉虚浮等症。

颗粒剂。

提取挥发油，挥发油加入到水提液的浸膏中，制成颗粒，变更为：

提取挥发油，挥发油用环糊精包合，包裹物加入到水提液的浸膏中，制成颗粒。

类变更技术要求类变更技术要求变更的原因，变更的具体情况，变更的必要性和合理性。

变更所涉及的生产工艺研究与验证资料，包括变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料；

拟变更工艺样品（3批）与原生产工艺样品（10批）质量标准中质量控制指标的比较研究，以及其他指标成分含量等的比较研究资料涉及质量标准改变的，提供变更前后质量标准及其相关研究资料。

变更后连续3批样品的检验报告书。

稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。

类变更举例类变更举例工艺路线的改变工艺路线的改变药材合并提取改变为分开提取药材合并提取改变为分开提取（或分开提取改变为合并提取）提取方法、溶剂种类、提取次数等的改变提取方法、溶剂种类、提取次数等的改变提取方法:

水煎煮、醇提取、超声提取、微波提取、超临界提取溶剂种类：

水、不同浓度乙醇、其他有机溶剂提取次数纯化方法的改变纯化方法的改变某产品中苦参总生物碱的纯化：

提取液有机溶剂萃取改为HPD100大孔树脂纯化某产品醇沉工艺改为ZTC1+1-澄清剂纯化类变更举例类变更举例纯化工艺中澄清剂种类的改变纯化工艺中澄清剂种类的改变壳聚糖改为ZTC1+1-澄清剂醇沉工艺中乙醇浓度的改变醇沉工艺中乙醇浓度的改变50%醇沉改为70%醇沉浓缩干燥方法对药用物质变化有较大影响的浓缩干燥方法对药用物质变化有较大影响的含挥发性成分较多，或热敏性成分，变更为特殊的浓缩干燥方法，如微波干燥等方法对药物吸收、利用有明显的成剂工艺的改变对药物吸收、利用有明显的成剂工艺的改变类变更技术要求类变更技术要求变更的原因，变更的具体情况，变更的必要性和合理性。

变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。

变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。

根据需要进行相关的药理毒理试验研究。

、期临床试验或生物等效性研究。

说明说明变更的分类是相对的，需要根据研究资料确定。

某一工艺变更如果属于类，但通过研究能够说明其物质基础没有发生改变，可以按类变更。

如果是有效成分制剂，提取纯化工艺变更，研究表明分成不变，可以按类；

制剂工艺变更，视情况而定。

类变更：

？

类变更举例类变更举例工艺过程中一些工艺参数及工艺方法的变化，如变更含挥发性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度、受热时间的工艺操作，如药用物质变化不大的，属于类变更。

类变更技术要求类变更技术要求变更的原因，变更的具体情况、变更的必要性和合理性。

临床试验或生物等效性研究比较资料。

其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病症的，每一个主要病症病例数不少于60对。

四、总结四、总结工艺变更，可能牵一发而动全身，慎重！

工艺变更，可能牵一发而动全身，慎重！

通过研究说明问题，加强对通过研究说明问题，加强对“必要、科学、合必要、科学、合理理”的求证的求证保证保证“安全、有效、质量可控安全、有效、质量可控”