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欧洲制药工业协会联合会;
日本厚生省;
日本厚生省;
日本制药工业协会;
日本制药工业协会;
美国食品与药品管理局;
美国药物研究和生产联合会美国药物研究和生产联合会。
此外,世界卫生组织、欧洲自由贸易区和加此外,世界卫生组织、欧洲自由贸易区和加拿大卫生保健局作为观察员;
国际制药工业协会拿大卫生保健局作为观察员;
国际制药工业协会联合会作为制药工业的保护伞组织参加协调。
联合会作为制药工业的保护伞组织参加协调。
ICHICH秘书处设在日内瓦秘书处设在日内瓦IFPMAIFPMA总部。
总部。
三、组织机构三、组织机构ICHICH由指导委员会、专家工作组和秘书处组成由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。
指导委员会共有指导委员会共有1414名成员,由六个参加单位和名成员,由六个参加单位和IFPMAIFPMA各派两名代表组成。
指导委员会主要领导各派两名代表组成。
指导委员会主要领导ICHICH会议并协调会议并协调工作进展。
每年召开工作进展。
每年召开2-32-3次会议,分别由主办国管理部门次会议,分别由主办国管理部门的代表主持会议,三个观察员组织可分别排的代表主持会议,三个观察员组织可分别排11名代表列席名代表列席指导委员会会议。
指导委员会对指导委员会会议。
指导委员会对22和和44两个关键阶段进行讨两个关键阶段进行讨论,做出决定。
论,做出决定。
专家工作组是指导委员会的技术顾问,六个主办单位专家工作组是指导委员会的技术顾问,六个主办单位对每个起草文件的专题派若干专家参加,其中一名任专题对每个起草文件的专题派若干专家参加,其中一名任专题组长,负责该专题的工作。
组长,负责该专题的工作。
秘书处设在日内瓦秘书处设在日内瓦IFPMAIFPMA总部。
主要负责指导委员会总部。
主要负责指导委员会及专家工作组会议的准备工作和有关文件的起草,并负责及专家工作组会议的准备工作和有关文件的起草,并负责与各组的协调员联系,以保证将讨论的文件按时发送到有与各组的协调员联系,以保证将讨论的文件按时发送到有关人员。
关人员。
四、职责四、职责(11)对在欧盟、美国和日本注册产品的技术要求中)对在欧盟、美国和日本注册产品的技术要求中存在的不同点,创造注册部门与制药部门对话的场所,以存在的不同点,创造注册部门与制药部门对话的场所,以便更及时将新药推向市场,使病人得到及时治疗;
便更及时将新药推向市场,使病人得到及时治疗;
(22)监测和更新已协调一致的文件,使在最大程度)监测和更新已协调一致的文件,使在最大程度上相互接受上相互接受ICHICH成员国的研究开发数据;
成员国的研究开发数据;
(33)随着新技术进展和新治疗方法应用,选择一些)随着新技术进展和新治疗方法应用,选择一些课题及时协调,以避免今后技术文件产生分歧;
课题及时协调,以避免今后技术文件产生分歧;
(44)推动新技术新方法替代现有文件的技术和方法,)推动新技术新方法替代现有文件的技术和方法,在不影响安全性的情况下,节省受试病人、动物和其他资在不影响安全性的情况下,节省受试病人、动物和其他资源;
源;
(55)鼓励已协调技术文件的分发、交流和应用,以)鼓励已协调技术文件的分发、交流和应用,以达到共同标准的贯彻。
达到共同标准的贯彻。
五、工作程序五、工作程序阶段阶段11:
EWGEWG技术讨论技术讨论阶段阶段22:
达成共识:
达成共识阶段阶段33:
正式协商:
正式协商阶段阶段44:
最后文件:
最后文件阶段阶段55:
付诸实施:
付诸实施六、六、ICHICH指导原则概述指导原则概述4个方面安全性(安全性(safety,包括药理、毒理、药代,包括药理、毒理、药代等试验),以等试验),以“S”表示,现已制定表示,现已制定10个主题。
个主题。
质量(质量(Quality,包括稳定性、验证、杂质、,包括稳定性、验证、杂质、规格等),以规格等),以“Q”表示,现已制定表示,现已制定11个主题。
有效性(有效性(Efficacy,包括临床试验中的设计、研究,包括临床试验中的设计、研究报告、报告、GCP等),以等),以“E”表示,现已制定表示,现已制定16个主题。
综合学科(综合学科(Multidisciplinary,包括术语、管理,包括术语、管理通讯等),以通讯等),以“M”表示,现已制定表示,现已制定8个主题。
ICHICH指导原则:
质量指导原则:
质量稳定性药典标准质量体系验证杂质生物技术GMP药品研发风险管理原料研发生产Q1Q1稳定性稳定性新原料药和制剂的稳定性试验新原料药和制剂的光稳定性试验新剂型的稳定性试验新原料药和制剂的括号设计法和矩阵设计法稳定性数据的评价气候带和注册用稳定性数据Q1稳定性稳定性试验的目的:
提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件的影响下,其质量随时间变化的情况,并由此建立原料药和再试验期或制剂的货架寿命期以及推荐的储存条件。
Q1A新原料药和制剂的稳定性试验原料药:
强制破坏试验、批的选择、包装容器、规范、试验频率、放置条件、稳定性承诺、评价、说明书/标签。
制剂:
光稳定性试验、批的选择、包装容器、规范、试验频率、放置条件、稳定性承诺、评价、说明书/标签。
Q1B新原料药和制剂的光稳定性试验目的:
证明光照不会引起不可接受的变化选择一批样品,在规定的光源下,使样品暴露在总照度不低于1.2106,近紫外能量不低于200W.hr/m2的光源下,在原料药和制剂之间进行直接比较。
注意:
为了避免热量对样品的影响,应同时进行对照,取同样的样品,遮光后在相同条件下进行对比测定。
制剂的光稳定性试验判断图Q1C新剂型的稳定性试验新剂型概念:
含有与已被管理当局批准的现有药品相同的活性物质但剂型不相同的药品。
新剂型的稳定性研究方案在原则上应遵循稳定性实验的总指导原则。
但在经证明合理的情况下,可减免稳定性实验的部分申报数据。
Q1D新原料药和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法适用范围:
绝大多数的药物制剂的正式稳定性研究。
括号法的定义:
是一种稳定性实验的设计方案,他仅对某些设计因子(如规格、包装大小和/或填充量)处在极端状态的样品,与完整设计方案一样,在所有时间点进行试验。
这种方案假设:
所有中间状态样品的稳定性可以用被试验的极端样品的稳定性所代表。
矩阵法的定义:
是一种稳定性实验的设计方案,他在指定的某些时间点对所有具有全部因子组合的总样品中的一个选定制剂进行试验。
在后续的时间点,对另一个具有全部因子组合的样品子集进行试验。
括号法设计实例某制剂两个规格关于时间点的举证设计实例Q1E稳定性数据的评价该指导原则阐述了如何及何时可以使用外推法,以获得超越长期稳定性数据覆盖时间外的原料药的再试验期和制剂的货架寿命。
加速条件下无明显变化加速条件下产生明显变化室温储藏及拟冷藏的原料药及制剂的数据评价拟冷冻及低于-20贮存原料药及制剂的数据评价根据长期试验数据来定Q1F气候带和注册用稳定性数据该指导原则是对Q1A的补充,推荐在气候带和的地区注册申报新原料药和制剂进行稳定性实验的长期放置条件。
Q2A分析方法论证的文本定义:
分析方法的论证是为了证明该分析方法与其预期目的的相适应性。
讨论了四种最常见的类型:
1.鉴别试验2.杂质的定量试验3.杂质控制的限度试验4.原料药或制剂中活性成分以及制剂中选定组分的定量试验阐述了分析方法论证中应考虑的项目,并对每个项目进行了解释及定义。
Q2B分析方法的论证:
方法学该文件是对Q2A的补充,目的是对每一种分析方法的各种论证项目提供建议及指导。
论证中的所有相关数据和论证项目的计算公式都应申报并进行讨论。
实际上是对所涉及验证进行比较详细的描述,包括如何进行试验,以及需要对每项实验的哪些参数进行评价。
举例:
关于线性的描述线性关系应以信号对被分析物的浓度或者是含量作图,根据图形是否成线性进行评价。
如果有线性关系,可用适当的统计方法估算实验结果。
上报资料中应包含相关系数、Y轴上的截距、回归线的斜率、剩余方差,还应包括数据图表。
另外,分析实测值与回归线的偏差也有助于对线性作评价。
为建立线性,建议至少用5个浓度。
备注:
其浓度范围在范围相中进行了规定。
Q3A新原料药中的杂质杂质的分类:
有机杂质(与工艺和药物有关的)无机杂质残留溶剂有机杂质包括:
起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂/配位体/催化剂。
无机杂质包括:
试剂/配位体/催化剂、重金属或其他残留金属、无机盐、其他物质。
溶剂是在原料药合成中用到的有机及无机液体。
Q3A新原料药中的杂质该指导原则对新原料药中的下面几项进行了规定:
(1)杂质报告和控制的说明
(2)分析方法(必须是经过论证切实用于降解产物的检测和定量)(3)各批次产品降解产物含量的报告(4)规范中所列的杂质检查项目(5)杂质的界定Q3B新药制剂中的杂质该指导原则是Q3A的附件,仅阐述了新药制剂中原料药的降解产物及原料药与赋形剂和/或包装容器的反应产物。
一般情况下,存在于新原料药中的杂质在新药制剂中不需要监控,除非他们也属于降解产物。
该指导原则对新药制剂中的下面几项进行了规定:
(1)报告的说明和降解产物的控制
(2)分析方法(必须是经过论证切实用于降解产物的检测和定量)(3)各批次产品降解产物含量的报告(4)规范中所列的降解产物检查项目(5)降解产物的界定Q3C杂质:
残留溶剂的指导原则该指导原则旨在推荐在保证患者安全的药物中残留溶剂可接收量。
建议使用低毒的溶剂,提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。
药物的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中,以及在制剂制备过程中产生或使用的、用现行的生产技术不能完全除尽的有机挥发性化合物。
Q3C(M)杂质:
残留溶剂N-甲基吡咯烷酮(NMP)的日允许接触剂量Q3C(M)杂质:
残留溶剂四氢呋喃的日允许接触剂量NMP产业集团申请改为三类溶剂,后来EWG成员又提供能够得出更低PDE的资料及评价,仍为二类溶剂。
THF以前的PDE大于50mg/天),放在3类,现在计算为7.2mg/天,应该为2类。
Q3D杂质:
金属杂质的指导原则该指导原则的目的是为原料药及制剂中金属杂质的定性及定量提供限度及依据。
该指导原则和前面的杂质指导原则一
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