国家局溶出度法规解读戴五好PPT文档格式.ppt
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)溶出曲线比较的统计学方法;
(4)体内生物等效性试验豁免(即采用体外)体内生物等效性试验豁免(即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验)的一溶出度试验代替体内生物等效性试验)的一般考虑般考虑2建立普通口服固体制剂体外溶出度试验方法原因及作用建立普通口服固体制剂体外溶出度试验方法原因及作用:
原因:
药物的吸收取决于原因:
药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放药物从制剂中的溶出或释放、药、药物在生理条件下的物在生理条件下的溶解作用溶解作用以及在胃肠道的以及在胃肠道的生物膜渗透性生物膜渗透性。
由于药物的由于药物的溶出和溶解溶出和溶解对吸收具有重要影响,因此,体外对吸收具有重要影响,因此,体外溶出度试验有可能预测其体内行为溶出度试验有可能预测其体内行为。
建立普通口服固体制剂(如片剂和胶囊)体外溶出度试建立普通口服固体制剂(如片剂和胶囊)体外溶出度试验方法,有下列验方法,有下列作用作用:
1.评价药品批间质量的一致性;
评价药品批间质量的一致性;
2.指导新制剂的研发;
指导新制剂的研发;
3.在药品发生某些变更后(如处方、生产工艺、生产场在药品发生某些变更后(如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大),确认药品质量和疗效的一致所变更和生产工艺放大),确认药品质量和疗效的一致性性。
3生物药剂学系统分类生物药剂学系统分类根据药物的溶解性和渗透性溶解性和渗透性,推荐以下生物药剂学分类系统(BCS)(Amidon1995):
1类:
高溶解性高渗透性药物2类:
低溶解性高渗透性药物3类:
高溶解性低渗透性药物4类:
低溶解性低渗透性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据,也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性(IVIVC)。
4高溶解性、高渗透性判断依据高溶解性、高渗透性判断依据在在371下,测定最高剂量单位的药物在下,测定最高剂量单位的药物在250mLpH值介于值介于1.0和和8.0之间之间的溶出介质中的浓度,当的溶出介质中的浓度,当药物的最高剂量除以以上介质中的药物浓度小于或药物的最高剂量除以以上介质中的药物浓度小于或等于等于250mL时,可认为是高溶解性药物时,可认为是高溶解性药物一般情况下,在胃肠道内稳定且吸收程度高于一般情况下,在胃肠道内稳定且吸收程度高于85%或有证据表明其良好渗透性的药物,可认或有证据表明其良好渗透性的药物,可认为是高渗透性药物。
为是高渗透性药物。
5在禁食状态下,胃内滞留(排空)在禁食状态下,胃内滞留(排空)T50%T50%时间为时间为15152020分分钟钟。
对于高溶解性对于高溶解性-高渗透性(高渗透性(11类)及某些情况下的高溶解类)及某些情况下的高溶解性性-低渗透性(低渗透性(33类)药物制剂,以类)药物制剂,以0.1mol/L0.1mol/LHClHCl为介质,为介质,在适当的溶出度试验条件下,在适当的溶出度试验条件下,1515分钟的溶出度大于分钟的溶出度大于85%85%时,可认为药物制剂的生物利用度不受溶出行为的限制,时,可认为药物制剂的生物利用度不受溶出行为的限制,即制剂的行为与溶液相似。
即制剂的行为与溶液相似。
如果药物制剂溶出比胃排如果药物制剂溶出比胃排空时间慢,建议在多种介质中测定溶出曲线空时间慢,建议在多种介质中测定溶出曲线。
对于高溶解性对于高溶解性-低渗透性药物(低渗透性药物(3类),渗透是药物吸收类),渗透是药物吸收的限速步骤,可能不具有好的体内外相关性,吸收程度的限速步骤,可能不具有好的体内外相关性,吸收程度取决于溶出速率与肠转运速率之比。
取决于溶出速率与肠转运速率之比。
6对于对于仿制药仿制药申请,应根据可接受的生物等效性试验用样品的溶申请,应根据可接受的生物等效性试验用样品的溶出数据,确定溶出度标准。
出数据,确定溶出度标准。
对于对于新药新药应采用关键临床试验和应采用关键临床试验和/或生物利用度试验用样品的溶或生物利用度试验用样品的溶出度数据作为制定溶出度标准的依据。
出度数据作为制定溶出度标准的依据。
一般仿制药的溶出度标准应与参比制剂一致。
如果仿制药的溶一般仿制药的溶出度标准应与参比制剂一致。
如果仿制药的溶出度与参比制剂存在本质差异,但证明体内生物等效后,出度与参比制剂存在本质差异,但证明体内生物等效后,该仿制该仿制药也可建立不同于参比制剂的溶出度标准。
建立了药品的溶出度药也可建立不同于参比制剂的溶出度标准。
建立了药品的溶出度标准后,药品在有效期内均应符合该标准(建议稳定性留洋期间标准后,药品在有效期内均应符合该标准(建议稳定性留洋期间检测溶出度)检测溶出度)。
可以建立不同于原研溶出度标准可以建立不同于原研溶出度标准应在适当、温和的试验条件下进行溶出度试验,比如篮法应在适当、温和的试验条件下进行溶出度试验,比如篮法50100转转/分钟或桨法分钟或桨法5075转转/分钟,取样间隔分钟,取样间隔15分钟,获得药分钟,获得药品的溶出曲线,并在此基础上制定溶出度标准。
品的溶出曲线,并在此基础上制定溶出度标准。
溶出度标准的依据溶出度标准的依据7溶出度控制方法:
溶出度控制方法:
n普通口服固体制剂可采用两种溶出度控制方法:
普通口服固体制剂可采用两种溶出度控制方法:
n1.单点检测单点检测n可作为常规的质量控制方法,适用于快速溶出的可作为常规的质量控制方法,适用于快速溶出的高溶解性药物制剂。
高溶解性药物制剂。
n2.两点或多点检测两点或多点检测n采用两点或多点溶出度检测法,能更好地反映制采用两点或多点溶出度检测法,能更好地反映制剂的特点,有助于质量控制。
剂的特点,有助于质量控制。
8新化合物制剂溶出度标准的建立新化合物制剂溶出度标准的建立n考察药物制剂的溶出度特征应考虑药物的考察药物制剂的溶出度特征应考虑药物的pH-溶解度溶解度曲线曲线(最好不少于最好不少于8个点,包含电离点个点,包含电离点)及及pKa,同时,测定药物,同时,测定药物的的渗透性渗透性或辛醇或辛醇/水分配系数水分配系数可能有助于溶出方法的选择可能有助于溶出方法的选择和建立。
和建立。
n溶出度方法开发一般要有溶出度方法开发一般要有溶解度、溶解度、PKa、渗透性数据、渗透性数据9对于高溶解性(对于高溶解性(BCS1类和类和3类)和快速溶出的药物制剂,大多数情况下,标类)和快速溶出的药物制剂,大多数情况下,标准中采用单点控制即可,取样时间点一般为准中采用单点控制即可,取样时间点一般为3060分钟,溶出限度通常应为分钟,溶出限度通常应为不少于不少于7085。
对于对于溶出较慢或水溶性差的药物溶出较慢或水溶性差的药物(BCS2类),根据类),根据疗效和疗效和/或副作用或副作用的特点,的特点,可采用可采用两点检测法两点检测法进行药品的溶出控制(如过副作用大,有效剂量与毒性剂进行药品的溶出控制(如过副作用大,有效剂量与毒性剂量相差不大,第一点要控制溶出量范围,以免出现副作用量相差不大,第一点要控制溶出量范围,以免出现副作用;
第二点看是不是释第二点看是不是释放完全),第一点在放完全),第一点在15分钟,规定一个溶出度范围,第二个取样点(分钟,规定一个溶出度范围,第二个取样点(30、45或或60分钟)时的溶出量应不低于分钟)时的溶出量应不低于85%。
药品在整个有效期内均应符合制定的。
药品在整个有效期内均应符合制定的溶出度标准。
溶出度标准。
如果制剂的溶出特性在储存或运输过程中发生改变,应根据该样品与关键临如果制剂的溶出特性在储存或运输过程中发生改变,应根据该样品与关键临床试验(或生物等效试验)用样品的生物等效性结果,决定是否变更溶出度床试验(或生物等效试验)用样品的生物等效性结果,决定是否变更溶出度标准。
为了保证放大生产产品以及上市后发生变更的产品持续的批间生物等标准。
为了保证放大生产产品以及上市后发生变更的产品持续的批间生物等效性,其溶出曲线应与获得审批的生物等效批次或关键临床试验批次的溶出效性,其溶出曲线应与获得审批的生物等效批次或关键临床试验批次的溶出曲线一致。
曲线一致。
稳定性长期留样应当检测溶出度稳定性长期留样应当检测溶出度溶出溶出注意点注意点10n为了保证放大生产产品以及上市后发生变更的产品持续的批间生物为了保证放大生产产品以及上市后发生变更的产品持续的批间生物等效性,其溶出曲线应与获得审批的生物等效批次或关键临床试验批等效性,其溶出曲线应与获得审批的生物等效批次或关键临床试验批次的溶出曲线一致这是对创新药要求。
对于仿制制剂,就是要与原研次的溶出曲线一致这是对创新药要求。
对于仿制制剂,就是要与原研制剂进行溶出曲线的比较制剂进行溶出曲线的比较11仿制药溶出度标准的建立仿制药溶出度标准的建立n根据参比制剂是否有公开的溶出度试验方法,可考虑以下根据参比制剂是否有公开的溶出度试验方法,可考虑以下三种仿制药溶出度标准建立方法:
三种仿制药溶出度标准建立方法:
n1.中国药典或国家药品标准收载溶出度试验方法的品种中国药典或国家药品标准收载溶出度试验方法的品种建议采用中国药典或国家药品标准收载的方法。
应取受建议采用中国药典或国家药品标准收载的方法。
应取受试和参比制剂各试和参比制剂各12片(粒),按照片(粒),按照15分钟或更短时间间分钟或更短时间间隔取样,进行溶出曲线的比较。
隔取样,进行溶出曲线的比较。
复方制剂复方制剂的国家药品标准未对所有成分进行溶出度测定的国家药品标准未对所有成分进行溶出度测定时,应对所有成分进行时,应对所有成分进行溶出研究并确定在标准中溶出研究并确定在标准中是否对所是否对所有成分进行溶出度检查。
(复方成分,都需要进行溶出研有成分进行溶出度检查。
(复方成分,都需要进行溶出研究,在考虑是不是收入标准。
)究,在考虑是不是收入标准。
)12n2.国家药品标准未收载溶出度试验方法但可获得参考方法的品种国家药品标准未收载溶出度试验方法但可获得参考方法的品种n建议采用国外药典或参比制剂的溶出度测定方法,应取受试和参比制建议采用国外药典或参比制剂的溶出度测定方法,应取受试和参比制剂各剂各12片(粒),按照片(粒),按照15分钟或更短时间间隔取样,进行溶出曲线的分钟或更短时间间隔取样,进行溶出曲线的比较。
比较。
n3.缺乏可参考的溶出度试验方法的品种缺乏可参考的溶出度试验方法的品种建议在不同溶出度试验条件下,进行受试制剂和参比制剂溶出曲线的建议在不同溶出度试验条件下,进行受试制剂和参比制剂溶出曲线的比较研究。
试验条件可包括比较研究。
试验条件可包括不同的溶出介质(不同的溶出介质(pH值值1.06.8)、加入)、加入或不加表面活性剂、不同的溶出装置和不同的转速或不加表面活性剂、不同的溶出装置和不同的转速。
应根据生物等应根据生物等效性结果和其他数据制定溶出度标准。
效性结果和其他数据制定溶出度标准。
n没有标准的,需要注意溶出考察点没有标准的,需要注意溶出考察点n特例特例-两点溶出试验两点溶出试验:
对于水溶性较差的药物(如卡马西平),为:
对于水溶性较差的药物(如卡马西平),为保证药品的体内行为,建议采用两个时间点的溶出度试验或溶出曲线保证药品的体内行为,建议采用两个时间点的溶出度试验或溶出曲线法进行质量控制。
法进行质量控制。
13n确定关键生产变量(确定关键生产变量(CMV)与体外溶出曲线及体内生物利用度数据效)与体外溶出曲线及体内生物利用度数据效应面之间相关性关系。
关键生产变量包括可显著影响制剂体外溶出度应面之间相关性关系。
关键生产变量包括可显著影响制剂体外溶出度的的制剂处方组成、工艺、设备、原材料和方法制剂处方组成、工艺、设备、原材料和方法的改变。
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