05药剂学-第三章aPPT文档格式.ppt

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pH27，pH对水解速度影响不大；

pH6，最稳定；

pH8，水解加速（脱氯的水解作用）。

温度的影响温度的影响氯霉素水溶液120C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。

光的影响光的影响水溶液对光敏感，在pH5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。

723:

350青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。

如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。

头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺环，易于水解。

如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。

青霉素青霉素头孢唑啉头孢唑啉823:

350巴比妥类也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。

有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应空间效应，故不易水解。

利多卡因利多卡因923:

350（三）其它药物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。

在碱性溶液中，嘧啶环破裂嘧啶环破裂，水解速度加快。

另外，如维生素另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用降解，主要也是水解作用。

1023:

350二、氧化药物的氧化过程与化学结构有关酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物等易被氧化药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成为废品。

1123:

350易氧化药物的结构酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类肾上腺素肾上腺素维生素维生素C盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪磺胺嘧啶磺胺嘧啶1223:

3501.酚类药物1323:

350维生素维生素C（抗坏血酸）抗坏血酸）去氢抗坏血酸去氢抗坏血酸2.烯醇类1423:

350维生素C的氧化1523:

350维C的氧化2,3,-二酮古罗糖酸L-丁糖酸1623:

3505.其他类药物l芳胺类芳胺类l吡唑酮类吡唑酮类磺磺胺胺嘧嘧啶啶钠钠安安乃乃近近氨氨基基比比林林1723:

350盐盐酸酸异异丙丙嗪嗪盐盐酸酸氯氯丙丙嗪嗪冬眠灵冬眠灵23噻嗪类1823:

3501923:

3503.光降解药物遇光分解光降解常伴有氧化作用。

2023:

3504.其他反应1.异构化异构化一般分两种:

光学光学异构（opticalisomerization）几何几何异构（geometricisomerization）通常药物异构化后，生理活性降低降低或或消失消失。

2123:

350光学异构化光学异构化可分为外消旋化外消旋化作用（racemization）和差向异构差向异构（epimerization）。

左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。

因此，应选择适宜的pH。

左旋莨菪碱也可能外消旋化。

外消旋化反应经动力学研究系一级反应。

2223:

350差向异构差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象团发生异构化的现象。

四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环素低。

2323:

350几何异构化有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。

维生素A的活性形式是全反式全反式（all-trans）。

在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。

（维生素（维生素A,全反式）全反式）2423:

350

（2）聚合聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。

已经证明氨苄青霉素氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。

此过程可继续下去形成高聚物。

据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。

噻替派噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。

2523:

350（3）脱羧对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。

普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。

碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。

2623:

350脱水:

葡萄糖乳糖5-羟甲基糖醛与其他药物和辅料作用:

复方制剂中主药之间反应；

亚硫酸氢钠+肾上腺素；

阿司匹林硬脂酸镁；

还原糖伯胺/仲胺褐色产物；

2723:

350三、药物及制剂的物理稳定性1.无定型药物的结晶无定型放置稳定型；

2.晶型转变多晶型药物温度，湿度，压力变化转变3.蒸发硝酸甘油室温下蒸气压高含量；

加入辅料修饰:

PEG，-CD；

2823:

3504.制剂的变化和老化溶液剂和糖浆剂:

沉淀，pH；

混悬剂:

不可逆沉降、晶型转变乳剂:

分层、破裂、转相；

片剂:

溶出速率改变、崩解度；

栓剂:

硬化硬化，熔点；

微囊脂质体:

泄露；

老化老化:

药物及辅料理化性质的微小改变导致片剂崩解、溶出困难；

胶体颗粒变大；

2923:

350微生物学稳定含糖、蛋白、淀粉糖、蛋白、淀粉较多的制剂容易出现滋生维生素发霉的现象；

黏度、均匀度改变；

注射剂热原，含菌量；

致敏性；

避免措施:

加入防腐剂.11/4/20223016:

040第二节第二节影响药物制剂稳定性的因影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法素及稳定化方法3123:

350影响药物制剂稳定性的因素处方因素1.pH值值2.酸碱催化酸碱催化3.溶剂溶剂4.离子强度离子强度5.表面活性剂表面活性剂6.基质或赋形剂基质或赋形剂外界因素1.温度温度2.光线光线3.空气空气4.金属离子金属离子5.湿度和水分湿度和水分6.包装材料包装材料3223:

3501.pH值的影响1）pH值对药物水解的影响药物受H+或OH-催化称为专属酸碱催化专属酸碱催化K=K0+KH+H+KOH-OH-KW=H+OH-其中K速度常数；

K0参与反应的水分子的催化速度常数；

KH+氢离子催化速度常数；

KOH-氢氧根离子催化速度常数；

KW水的离子积浓度；

3323:

350酸催化：

k=kH+-pH碱催化：

k=kOH-+kw+pH以k对pH作图得一直线，称其为pH速度图。

pH速度图曲线上的最低点对应的横坐标即为最稳定的pH值，用pHm表示。

即药物在此pH值下最稳定，而水解速度常数最小。

PHm也可不用画图而用公式计算：

当酸碱催化的速度常数相等时的pH就是pHm。

pHm=1/2pkW-1/2lg（kOH-/kH+）3423:

350pH速度图速度图lgk最稳定最稳定pH，以，以pHm表示。

表示。

V型图。

硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速度图与V型相似。

3523:

350某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型。

这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。

37C普鲁卡普鲁卡因因pH-速度图速度图3623:

350令令RCOOR代表普鲁卡因游离碱，代表普鲁卡因游离碱，RCOORH+代表质子型普鲁卡因，则水解反应式可写成：

代表质子型普鲁卡因，则水解反应式可写成：

“S曲线”的含义3723:

350故动力学速度方程为：

故动力学速度方程为：

速度速度=kH+RCOORH+H+kRCOORH+kOH-RCOORH+OH-+kOH-RCOOROH-式中，式中，kH+，kOH-质子型普鲁卡因专属酸催化质子型普鲁卡因专属酸催化和碱催化二级速度常数；

和碱催化二级速度常数；

k质子型普鲁卡因一级速度常数；

质子型普鲁卡因一级速度常数；

kOH-普鲁卡因游离碱专属碱催化二普鲁卡因游离碱专属碱催化二级级速度常数。

速度常数。

3823:

350根根据据上上述述速速度度方方程程，在在pH2.5以以下下主主要要为为质质子子型型普普鲁鲁卡卡因因的的专专属属酸酸催催化化，而而在在pH5.58.5时时，是是质质子子型型的的碱碱催催化化。

曲曲线线S型型部部分分是是由由普普鲁鲁卡卡因因去去质质子子作作用用而而形形成成游游离离碱碱的的结结果果。

在在pH12以以上上是是游游离离碱碱的的专专属属碱碱催催化化。

如如果果在在pH4，则则上上述述动动力力方方程程可可简简化化为为速度速度=kRCOORH+可按一级反应处理。

在其它可按一级反应处理。

在其它pH范围，若用缓冲液范围，若用缓冲液控制其控制其pH，也符合一级反应（伪一级反应）。

这样也符合一级反应（伪一级反应）。

这样对整个曲线作出合理的解释。

对整个曲线作出合理的解释。

3923:

350pHm的确定：

pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解首先要解决的问题决的问题。

实验测定方法：

保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下在较高温度下（恒温，例如（恒温，例如60）下进行加速实验）下进行加速实验。

求出各种pH溶液的速度常数（k），然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。

在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。

4023:

350一般药物的氧化作用，也受一般药物的氧化作用，也受H+或或OH-的催化，这的催化，这是因为一些反应的氧化是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于还原电位依赖于pH值。

醌值。

醌与氢醌与氢醌.pH调节要同时考虑调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效稳定性、溶解度和疗效三个三个方面。

方面。

4123:

350药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0一些药物的最稳定pH4223:

3502.广义酸碱催化广义酸：

给出质子给出质子的物质；

广义碱：

接受质子接受质子的物质。

常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐硼酸盐均为广义的酸碱。

氯霉素醋酸盐/枸橼酸盐水解；

青霉素磷酸氢盐水解；

应该尽量使用低浓度的缓冲液以降低低浓度的缓冲液以降低此种催化作用或用没有催化作用的缓冲系统。

4323:

350溶剂极性对药物水解速度常数的影响用下式表示：

k=kkZA