药物化学(第七版)第八章PPT文档格式.ppt
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生物合成抗生素的来源:
生物合成(发酵发酵)、化学全合成或半、化学全合成或半合成合成。
抗生素的来源抗生素的来源o生物合成生物合成(发酵发酵)o化学全合成化学全合成o半合成方法半合成方法o-内酰胺抗生素内酰胺抗生素四环素类四环素类氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素大环内酯类大环内酯类氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素o抗生素的分类:
抗生素的分类:
(化学结构特征化学结构特征)作用机理作用机理o抑制细菌细胞壁的合成:
抑制粘肽转肽酶,阻断细抑制细菌细胞壁的合成:
抑制粘肽转肽酶,阻断细胞壁的形成,使细菌不能生长繁殖。
胞壁的形成,使细菌不能生长繁殖。
(-内酰胺抗内酰胺抗生素生素)o与细胞膜相互作用:
影响膜的渗透性,对细胞具有与细胞膜相互作用:
影响膜的渗透性,对细胞具有致命的作用。
致命的作用。
(多粘菌素和短杆菌素多粘菌素和短杆菌素)o干扰蛋白质的合成:
使细胞存活必需的酶不能被合干扰蛋白质的合成:
使细胞存活必需的酶不能被合成。
成。
(利福霉素,氨基苷类,四环素类和氯霉素利福霉素,氨基苷类,四环素类和氯霉素)o抑制核酸的转录和复制抑制核酸的转录和复制(喹诺酮类喹诺酮类)耐药机制耐药机制o使抗生素分解或失去活性使抗生素分解或失去活性o使抗菌的作用的靶点发生改变使抗菌的作用的靶点发生改变o细胞特性的改变细胞特性的改变o细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞o耐药性耐药性又称抗药性又称抗药性,一般是指一般是指病原体病原体与药物多次接触后与药物多次接触后,对药物的敏感性下降甚至消失对药物的敏感性下降甚至消失,致使药物对该病原体的疗效致使药物对该病原体的疗效降低或无效。
微生物降低或无效。
微生物.改变膜的通透性而阻滞药物进入、改变膜的通透性而阻滞药物进入、改变靶结构或改变原有代谢过程都是病原体产生耐药性的改变靶结构或改变原有代谢过程都是病原体产生耐药性的机制耐药性的药物较多,机制耐药性的药物较多,除了常用的抗生素类外,还除了常用的抗生素类外,还可见于抗微生物、抗寄生虫、抗可见于抗微生物、抗寄生虫、抗肿瘤肿瘤o耐受性耐受性(Tolerance)指药物连续多次应用于人体指药物连续多次应用于人体,其效应其效应逐渐减弱逐渐减弱,必须不断地增加用量才能达到原来的效应。
耐受必须不断地增加用量才能达到原来的效应。
耐受性是药物治疗中的一种常见现象性是药物治疗中的一种常见现象,其发生的机理可因药物性其发生的机理可因药物性质的不同而异。
快速耐受性和交叉耐受性易产生耐受性的质的不同而异。
快速耐受性和交叉耐受性易产生耐受性的药物较少,常用的有:
药物较少,常用的有:
硝酸甘油、麻黄碱、巴比妥类、硝酸甘油、麻黄碱、巴比妥类、地西泮、氯丙嗪、吗啡、肼屈嗪等地西泮、氯丙嗪、吗啡、肼屈嗪等。
o耐受性耐受性是机体对药物的反应,是机体对药物的反应,耐药性耐药性是病原体对药物的是病原体对药物的反应。
反应。
1.-内酰胺抗生素内酰胺抗生素-LactamAntibioticso分子中含的由四个原子组成的分子中含的由四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。
内酰胺环的抗生素。
o-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团概述o主要指青霉素类和头孢菌素类。
o1929年英国医生Fleming首先发现青霉素具有明显抑制革兰氏阳性菌的作用;
1941起,青霉素G开始应用于临床。
o由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点,因此对其进行结构修饰,得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。
o1945年发现头孢菌素;
1962年第一代头孢菌素用于临床。
o头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素,先后出现第二代、第三代和第四代。
o具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低等特点,在临床上得到了大量的应用。
o头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中占较大比重,目前其销售额约占抗感染药物销售额的40%。
分类分类o青霉素类青霉素类o头孢菌素类头孢菌素类o非典型的非典型的-内酰胺抗生素类:
碳青霉烯,青霉烯,氧内酰胺抗生素类:
碳青霉烯,青霉烯,氧青霉烷和单环的青霉烷和单环的-内酰胺内酰胺结构类型和发展结构类型和发展o1、青霉素类、青霉素类o2、头孢菌素类、头孢菌素类o3、单环的、单环的-内酰胺内酰胺o4、碳青霉烯、碳青霉烯o5、-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂结构特征结构特征o都都具有一个四元的具有一个四元的-内酰胺环内酰胺环o-内酰胺环通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二内酰胺环通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二杂原子稠合杂原子稠合(单环除外单环除外)o与氮相邻的碳原子连有一个羧基与氮相邻的碳原子连有一个羧基o-内酰胺环氮原子的内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺基位有一个酰胺基(具有单环具有单环结构的诺卡菌素除外结构的诺卡菌素除外)立体结构立体结构o稠合环不共平面稠合环不共平面o环上取代基的立体化学标位用环上取代基的立体化学标位用和和符号符号o手性碳手性碳:
o青霉素类的绝对构型:
青霉素类的绝对构型:
2S、5R、6Ro头孢菌素类的绝对构型:
头孢菌素类的绝对构型:
6R、7R1.青霉素类青霉素类分为:
分为:
o天然青霉素天然青霉素n从天然发酵中得到从天然发酵中得到o半合成青霉素半合成青霉素n以以6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核,引入适当的侧链而获得的,为基本母核,引入适当的侧链而获得的,其稳定性更好,抗菌谱更广,耐酸、耐酶其稳定性更好,抗菌谱更广,耐酸、耐酶1.天然青霉素n从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。
n苄青霉素(青霉素G,PenicillinG)具有临床应用价值,第一个临床应用的抗生素,生物发酵得到。
青霉素青霉素GG青霉素青霉素XX青霉素青霉素VV青霉素N青霉素青霉素KK青霉素青霉素FF双氢青霉素双氢青霉素1.青霉素钠青霉素钠BenzylpenicillinSodiumo(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基)-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸钠甲酸钠盐盐o又名:
苄青霉素、青霉素又名:
苄青霉素、青霉素Go第一个用于临床的天然的抗生素,不能口服,用其钠第一个用于临床的天然的抗生素,不能口服,用其钠盐,增强水溶性,临床通常粉针盐,增强水溶性,临床通常粉针结构特征结构特征o由由-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成成o-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成,二个内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成,二个环的张力比较大环的张力比较大o-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭,内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭,易受到亲核性和亲电性试剂的进攻,使易受到亲核性和亲电性试剂的进攻,使-内酰胺内酰胺环破裂,进攻来源于细菌,产生药效,进攻来源环破裂,进攻来源于细菌,产生药效,进攻来源于其它,则失效于其它,则失效稳定性稳定性o青霉素钠遇酸、碱、酶或氧化剂等迅速失效青霉素钠遇酸、碱、酶或氧化剂等迅速失效o1、不耐酸:
、不耐酸:
o在强酸性或氯化高汞作用下,发生裂解,生成青在强酸性或氯化高汞作用下,发生裂解,生成青霉酸和青霉醛酸,青霉醛酸不稳定,生成青霉醛霉酸和青霉醛酸,青霉醛酸不稳定,生成青霉醛o在稀酸在稀酸溶液中溶液中(pH4.0)室温条件下,侧链上羰基氧原子上室温条件下,侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻的孤对电子作为亲核试剂进攻-内酰胺环进攻,生成中间内酰胺环进攻,生成中间体,再经重排生成青霉二酸,青霉二酸进一步分解生成青体,再经重排生成青霉二酸,青霉二酸进一步分解生成青霉醛和青霉醛和青霉胺霉胺o2、不耐酶、碱、不耐酶、碱在碱性条件下,或在某些酶在碱性条件下,或在某些酶(如如-内酰胺酶内酰胺酶)的作的作用下,碱性基团或酶中亲核性基团向用下,碱性基团或酶中亲核性基团向-内酰胺环进内酰胺环进攻,生成青霉酸,加热时易失去攻,生成青霉酸,加热时易失去CO2,生存青霉噻生存青霉噻唑酸唑酸o3、遇到胺和醇时,生成青霉酰胺和青霉酸酯、遇到胺和醇时,生成青霉酰胺和青霉酸酯o4、生产和使用过程中,、生产和使用过程中,-内酰胺环开裂,发生分内酰胺环开裂,发生分子间聚合反应,形成高分子聚合物,失去了抗菌活子间聚合反应,形成高分子聚合物,失去了抗菌活性,又性,又引起严重的过敏反应引起严重的过敏反应。
使用前新配制,皮试。
作用机理作用机理o抑制细菌细胞壁的合成。
抑制细菌细胞壁的合成。
-内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制粘肽转肽酶粘肽转肽酶,使其催化的转肽反应不能进,使其催化的转肽反应不能进行,从而阻碍细胞壁的形成,导致细菌死行,从而阻碍细胞壁的形成,导致细菌死亡亡o细胞壁是细菌细胞所特有的,作用具有较细胞壁是细菌细胞所特有的,作用具有较高的选择性。
高的选择性。
G+的细胞壁粘肽含量比的细胞壁粘肽含量比G-高,高,因此因此青霉素青霉素G对对G+的的活性比较高,也造成活性比较高,也造成其抗菌谱比较窄的原因其抗菌谱比较窄的原因。
体内代谢体内代谢o青霉素青霉素G的钠盐,不能口服,因为胃中强的胃酸会的钠盐,不能口服,因为胃中强的胃酸会导致酰胺侧链水解和导致酰胺侧链水解和-内酰胺环开环而失去活性内酰胺环开环而失去活性o临床注射给药后,能够迅速吸收,同时也很快以游临床注射给药后,能够迅速吸收,同时也很快以游离酸的形式经肾排出离酸的形式经肾排出临床应用及特点o临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。
o优点:
副作用小。
o缺点:
n不能口服给药,只能注射给药,常用钠盐或钾盐。
水溶液在室温下易分解,用粉针,注射前新鲜配制。
(胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解,失去活性)n某些病人中易引起过敏反应,严重时会导致死亡(皮试针)n体内作用时间短,每天至少注射两次;
肌注疼痛。
n耐药性:
长期使用过程中,细菌逐渐产生一些分解酶,如-内酰胺酶,产生耐药性。
延长作用时间的方法o与分子较大的胺制成难溶性盐,肌注后可缓慢吸收,作用时间延长,但血药浓度不高,不用于严重感染普鲁卡因青霉素、苄星西林;
o羧基酯化,延长作用时间醋甲西林。
普鲁卡因青霉素procainebenzylpenicillin苄星青霉素benzathinebenzylpenicillin使用缺点及不良反应使用缺点及不良反应o
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- 药物 化学 第七 第八