药代动力学在新药研究中的应用PPT资料.ppt
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5样品稳定性样品稳定性了解待测药物和内标物在不同pH、光照、溶剂、温度条件下稳定性对于中药或多组分制剂,应注意他们的相互作用体液中药物的稳定性包括室温、冷藏(2-8)、冻融、冷冻(-20-70)6提取回收率提取回收率应考察高、中、低三个浓度的提取回收率,其限度一般应高于50。
7质控样品质控样品质控样品系将已知量的待测药物加入到生物介质中配制的样品,用于质量控制。
一般配制高、中、低三个浓度的质控样品。
8质量控制质量控制应在生物样品分析方法确证完成之后开始测试未知样品。
每个未知样品一般测定一次,必要时可进行复测。
每批生物样品测定时应建立新的标准曲线,并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。
质控样品测定结果的偏差一般应小于20。
二、受试者二、受试者入选条件:
入选条件:
一一般般情情况况应应选选择择健健康康男男性性志志愿愿者者。
特特殊殊作作用用的的药药品品,则则应应根根据据具具体体情情况况选选择择适适当当受受试试志志愿愿者者,如如妇妇科科用用药药,选选择择健健康康女女性性志志愿愿者者;
试试验验药药品品可可能能引引起起受受试试者者精精神神或或躯躯体体依依赖赖性性反反应应时时,则则应应选选择择需需要要该该类类药药品品治疗的患者。
治疗的患者。
一般情况下,受试者应具备如下条件一般情况下,受试者应具备如下条件:
男性男性1840周周岁岁。
同同一一批批受受试试者者年年龄龄不不宜宜相相差差10岁岁以上。
以上。
体体重重:
一一般般要要求求在在标标准准体体重重10范范围围内内;
或或体体重指数重指数BMI在在2024范围内。
身身体体状状况况:
无无心心、肝肝、肾肾、消消化化道道、神神经经系系统统、精精神神异异常常及及代代谢谢异异常常等等病病史史;
体体格格检检查查示示血血压压、心心率率、心心电电图图、呼呼吸吸状状况况、肝肝、肾肾功功能能和和血血象象无无异常。
异常。
试验前两周内未服用任何其它药物。
签署知情同意书。
受试者例数为受试者例数为1824例例绝绝对对生生物物利利用用度度试试验验选选用用经经批批准准上上市市的的相同药物静脉注射剂作为参比制剂。
相同药物静脉注射剂作为参比制剂。
相对生物利用度试验选用经批准上市的相对生物利用度试验选用经批准上市的相同药物相同剂型的主导产品作为参比相同药物相同剂型的主导产品作为参比制剂制剂对受试者的要求对受试者的要求受受试试者者于于试试验验前前1日日和和试试验验期期内内均均勿勿饮饮用用酒酒类类和和咖咖啡啡类类饮饮料料;
试试验验前前禁禁食食过过夜夜10小小时时。
于于次次日日早早晨晨空空腹腹服服用用受受试试制制剂剂或或参参比比制制剂剂,用用150200ml温温开开水水送送服服;
服服药药2小小时时后方可再饮水,后方可再饮水,4小时后进统一餐。
小时后进统一餐。
受试者服药后应避免剧烈运动,亦不得长受试者服药后应避免剧烈运动,亦不得长时间卧床时间卧床对乙酰氨基酚咀嚼片生物利用度研究自愿受试者知情同意书对乙酰氨基酚咀嚼片生物利用度研究自愿受试者知情同意书我我自自愿愿参参加加对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚咀咀嚼嚼片片人人体体生生物物利利用用度度和和生生物物等等效效性性研研究究。
经经过过华华中中科科技技大大学学同同济济医医学学院院临临床床药药理理研研究究所所医医生生对对本本项项研研究究所所作作的的充充分分说说明明,我我已已经经了了解解到到,本本项项研研究究是是经经国国家家药药品品监监督督管管理理局局批批准准,为为证证实实对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚咀咀嚼嚼片片在在人人体体吸吸收收程程度度合合格格性性而而进进行行的的工工作作;
我我已已经经认认识识到到该该研研究究的的意意义义、目目的的、药药物物作作用用、可可能能出出现现的的不不良良反反应应以以及及有有效效的的预预防防办办法法。
试试验验期期间间我我将将按按医医生生要要求求用用药药,不不用用任任何何其其它它药药物物;
按按要要求求进进餐餐,不不吸吸烟烟、不不饮饮酒酒,适适度度活活动动;
按按规规定定时时间间接接受受血血样样采采集集和和必必要要的的观观察察。
临临床床药药理理研研究究所所将将进进行行必必要要的的监监护护并并提提供供自自愿愿受受试试者者营营养养费费,以以保保证证工工作作顺顺利利进进行行。
鉴鉴于于此此,我我自自愿愿参参加加对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚咀咀嚼嚼片片人人体体生生物物利利用用度度和和生生物物等等效效性性研研究究,并按照试验要求与医务人员密切配合完成此项研究。
并按照试验要求与医务人员密切配合完成此项研究。
自愿受试者(签名)自愿受试者(签名)年年月月日日华中科技大学同济医学院临床药理研究所华中科技大学同济医学院临床药理研究所临床药理所医生(签名)临床药理所医生(签名)_年年月月日日三、设计方法三、设计方法一一个个受受试试制制剂剂与与一一个个参参比比制制剂剂比比较较的的情情况况下下,采采用用两两制制剂剂双双周周期期交交叉叉试试验验设设计计,以以减减少少不不同同试试验验周周期期和和个个体体差差异异对对试试验验结结果果的影响。
的影响。
受受试试者者按按随随机机原原则则分分成成两两组组。
一一组组受受试试者者先先服服用用受受试试制制剂剂,后后服服用用参参比比制制剂剂;
另另一一组组受受试试者者先先服服用用参参比比制制剂剂,后后服服用用受受试试制制剂剂。
通通常常应应间间隔隔1周周或或2周周。
半半衰衰期期长长的的药药物,需有更长的间隔时间。
物,需有更长的间隔时间。
四、生物样品采集时间点的确定四、生物样品采集时间点的确定通常应有预试验,为合理设计采样点提供依据。
通常应有预试验,为合理设计采样点提供依据。
应用血药浓度测定法时,服药前应先取空白血样。
一一般般在在药药时时曲曲线线峰峰前前部部分分至至少少取取4个个点点,峰峰后后部部分分取取6个个或或6个个以以上上点点。
总总采采样样点点不不少少于于11个个。
采采样样持持续续到到受受试试药药原原形形或或其其活活性性物物35个个半半衰衰期期时时,或或持持续续采采样样至至血血药药浓浓度度为为Cmax的的110120以后。
以后。
五、生物等效性评价五、生物等效性评价对受试制剂与参比制剂的生物等效性评价,应从对受试制剂与参比制剂的生物等效性评价,应从药物吸收程度和吸收速度两方面进行。
药代动力药物吸收程度和吸收速度两方面进行。
药代动力学参数学参数AUC和和Cmax,经对数转换后进行交叉试经对数转换后进行交叉试验的方差分析与双单侧验的方差分析与双单侧t检验处理。
检验处理。
若受试制剂若受试制剂AUC的的90可信限落在参比制剂可信限落在参比制剂80125范围内,范围内,Cmax的的90可信限落在可信限落在70143范围内,范围内,Tmax经非参数法检验无差异,经非参数法检验无差异,可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。
可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。
2临床前药代动力学研究1研究目的:
研究目的:
了解新药在体内动态变化规律,阐明ADME过程。
为药理毒理研究中的安全性与有效性提供依据。
2、检测方法:
、检测方法:
建立检测方法要求同上!
放射性核素标记药物,用前要进行纯度检查,放化纯度95%标准曲线与线性范围:
要指明药物的化学纯度要制备药物在不同生物介质中的标准曲线。
在所测浓度范围内,药物自生物样品的回收率不低于70。
3.试验材料与方法试验材料与方法1)实验药品)实验药品应注明受试药物的名称、批号、来源、纯度、保存条件及配制方法。
使用的受试药物应与药效学或毒理学研究使用的一致。
对照品应是标明含量的纯品2)实验动物)实验动物v一般采用成年和健康的动物。
常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠和狗等。
v首选动物:
应与药效学或毒理学研究一致。
v尽量在清醒状态下实验,动力学研究最好从同一动物多次采样。
v创新药应选用两种或两种以上的动物,其中一种为啮齿类动物;
另一种为非啮齿类动物。
其他类型的药物,可选用一种动物(建议首选非啮齿类动物,如犬或兔等)。
v口服用药不宜选用兔子等食草类动物。
3)给药途径)给药途径所用的给药途径和方式,应尽可能与临床用药一致。
4)试验剂量)试验剂量药代动力学研究至少应设三个剂量组,其中一个剂量应相当于药效学试验有效剂量,高剂量一般接近于最大耐受量(MTD),以了解药物在体内的动力学过程是线性动力学还是非线性动力学。
4实验设计实验设计1)血药浓度时间曲线:
取样点的设计应兼顾到吸收相、分布相和消除相.根据研究样品的特性,取样点通常可安排913个点不等,即吸收相应取23个点,达峰浓度处取23点,分布相取23点,消除相取34个点整个采样时间应持续到35个半衰期或到Cmax的1/101/20。
在非连续取样的动物试验中,每个时间点至少应有5只动物的数据;
如经同一动物多次采样,每个时间点至少应有3只动物的数据。
口服给药,一般在给药前应禁食12小时以上。
特布他林浓度特布他林浓度-时间曲线图时间曲线图2)组织分布试验)组织分布试验v一般选用小鼠或大鼠,选定一个有效剂量给药后,分别在吸收相、分布相和消除相各选一个时间点取样测定。
v测定心、肝、肾、脾、肺、脑、胃、肠、子宫或睾丸、脂肪和肌肉等重要组织中的浓度,以了解药物在体内的主要分布组织,特别是效应靶器官和毒性靶器官的分布。
v若某组织的药物浓度较高,应进一步研究消除的情况。
每个时间点至少应有5个动物的数椐。
v同位素标记物的组织分布试验,尽可能提供给药后不同时相的整体放射自显影图像。
3)排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行排泄试验。
选定一个有效剂量,给药后按一定的时间间隔分段收集尿液、粪便和大鼠的胆汁,记录每一时间间隔内的尿液、粪便和胆汁的体积或重量,测定药物在其中的排泄量。
至少5只动物的试验数据,以确定药物的排泄途径、排泄速度和各途径的排泄量。
4)血浆药物蛋白结合方法:
平衡透
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- 动力学 新药 研究 中的 应用